FOR 2036:  Neue Einblicke in die Interaktionen der Bcl-2-Familie: Von der Biophysik zur Funktion

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Webseite: Zur Homepage
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232935877

Die Bcl-2 Familie reguliert mitochondrialen Zelltod durch komplexe Protein-Protein Wechselwirkungen. Das Zusammenspiel einzelner Bcl-2 Proteine spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation von Gewebshomöostase, was ein detailliertes Verständnis ihrer Eigenschaften voraussetzt um Physiologie und Erkrankung zu verstehen und neue Behandlungskonzepte zu etablieren. Die am 11. April 2016 erfolgte FDA-Zulassung des ersten Bcl-2 Inhibitors bestätigt, dass wir neben einem molekularen Verständnis das Zeitalter der klinischen Anwendung erreicht haben. Im Zuge dieser rasanten klinischen Entwicklungen fehlt uns aber weiter dringend benötigtes Wissen zu kritischen Aspekten der Bcl-2-Biologie. Unsere Forschergruppe hat bereits einige Beiträge diesbezüglich geleistet und möchte in einem gemeinschaftlichen Ansatz weitere offen gebliebene Fragen in drei Arbeitspaketen (WP) adressieren. WP1: Trotz unseres grundlegenden Verständnisses von Apoptose ist die genaue Abfolge von Ereignissen innerhalb der Bcl-2 Familie in diesem Prozess problematisch unklar. WP1 untersucht die Stöchiometrie dieser Ereignisse, Komplexbildung, Membraninteraktion und post-translationale Kontrolle, mit Hilfe von "Advanced Microscopy" zur Untersuchung biophysikalischer Eigenschaften sowie spezieller proteinchemische Verfahren zur Bestimmung von Proteinmodifikationen und Interaktionen. WP2: Bcl-2-regulierter Zelltod ist integriert in vielen Signalwegen, die als Antwort auf Stress aktiviert werden. Unser Wissen über die Interaktion von verschiedenen Zelltod- und anderen essentiellen Signalwegen, wie Zellteilung, ist immer noch limitiert, obwohl von therapeutischer Relevanz. WP2 untersucht die Interaktion der Bcl-2 Familie mit Todesrezeptoren, der Zellzyklus-Maschinerie und potentiell nekrotischen Signalen in biologisch relevanten Systemen. Imaging von Zellzyklus und Zelltod, als auch mathematische Modellierung sollen zum Einsatz kommen. WP3: Die Erstzulassung eines Bcl-2-Inhibitors trifft aktuell auf relevante Unsicherheiten für die Entwicklung dieser Therapien. Zunehmende Erfahrung mit Toxizitäten, mangelndes Wissen über potentielle Resistenzmechanismen und das Fehlen von Biomarkern für Anwendungserfolge limitieren aktuell eine breitere Anwendung. In WP3 planen erfahrene klinische Forscher ausgehend von Bcl-2 Expressionsprofilen in einzigartigen Patientenkollektiven, präklinische Tiermodellen von CLL, AML/MDS und seltenen pädiatrischen Erkrankungen zur Konzeptionierung neuer Behandlungsstrategien zu untersuchen. Neben bereits erfolgreichen Kooperationen der teilnehmenden Gruppen fördert das Forschungsprogramm fächerübergreifende Aufgabenstellungen zur Vernetzung der Arbeitspakete, um einen erhöhten Output aufgrund erhöhter Problemlösungskapazität im Team hinsichtlich neuer Entdeckungen und translationalen Potential zu ermöglichen. Wir gehen davon aus, unser Verständnis von Zelltod entscheidend zu verbessern um die Entwicklung neuer klinischer Behandlungsstrategien vorantreiben zu können

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Internationaler Bezug: Österreich, Schweiz

Projekte

• Charakterisierung der Funktion von BOK in hämatopoetischen Stamm/Progenitorzellen und der Leukämieentwicklung (Antragsteller Jost, Philipp )
• Charakterisierung von pro- und anti-apoptotischen Bcl-2 Proteinen, welche die Hämatopoese und Leukämogenese im Kontext von RAS Hyperaktivierung regulieren (Antragstellerin Erlacher, Miriam )
• Die Rolle der Bcl-2 Familie und des TRAIL Signalweges in der Paracetamol-vermittelten Leberschädigung (Antragsteller Brunner, Thomas )
• Die Rolle von BH3-only Proteinen bei mitotischen und post-mitotischen Zelltod (Antragsteller Villunger, Andreas )
• Die Stöchiometrie von Homo- und Heterokomplexen von Bcl-2 Proteinen auf Einzelmolekülebene (Antragstellerin Garcia Sáez, Ana Jesús )
• Identifizierung von Bindungsproteinen und molekularen Funktionen des BCL-2 Familienproteins BOK (Antragsteller Kaufmann, Thomas )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Brunner, Thomas )
• Molekulare Aktivierung und Aktivität des BH3-only Proteins Bim (Antragsteller Häcker, Georg )
• Rolle von Bcl-2 Familienmitgliedern für Mikromilieu Unterstützung von Chronisch Lymphatischer Leukämie (Antragsteller Egle, Alexander )
• Signal integration durch Phorphorylierung und Komplexbildung von Bim und Puma (Antragsteller Borner, Christoph )
• Sytembiologische Analyse mitochondrialer Apoptosesynergien, hervorgerufen durch TRAIL Rezeptoragonisten zweiter Generation und Herzglykoside (Antragsteller Morrison, Markus )

• Sprecher: Professor Dr. Thomas Brunner