Die Rolle von BH3-only Proteinen bei mitotischen und post-mitotischen Zelltod

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Villunger
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232935877

Substanzen die Mikrotubuli schädigen (MTAs) sind essentieller Bestandteil der Therapie einer Reihe von Tumorerkrankungen, wie Leukämie, Lungenkrebs, Brust- oder Ovarialkarzinom. Der Wirkmechanismus dieser Substanzen beruht unter anderem auf einer Störung des Aufbaus und der Funktion der Kernspindel, die für eine korrekte Zellteilung essentiell ist. Zellen, die einer solchen Substanz ausgesetzt werden, aktivieren einen Kontrollmechanismus, der als "Spindle Assembly Checkpoint" (SAC) bezeichnet wird. Dieser rekrutiert wiederum einen Multiprotein-komplex (MAD2, Bub1, BubR1) an das Kinetochore, der CDC20, den Ko-Aktivator des Anaphase-Promoting Komplexes (APC), degradiert. Dadurch werden Zellen in Mitose festgehalten. Diese Zellen können in der Regel zwei verschiedene Schicksale erfahren: Zelltod in Mitose, vermittelt durch verschiedene BH3-only Proteine wie BIM, BID und NOXA, unter möglicher Beteiligung des "Ripoptosom" Komplexes, oder "Slippage", ein vorzeitiger Austritt der Zelle aus Mitose. Letzteres kann erfolgen wenn die Spiegel von CyclinB unter ein kritisches Niveau absinken bevor Zelltodproteine die Oberhand erlangen. Dieser Prozess geht mit einer Reduktion von Zelltodsignalen einher und erlaubt das Entkommen von Zellen, die genetisch instabil oder aneuploid werden können. Solche Zellen werden normalerweise durch Aktvierung des Tumor-Suppressors p53 an ihrer Ausbreitung gehindert. Dies erfolgt entweder durch Aktvierung bisher schlecht verstandener Zelltodmechanismen (mitotische Katastrophe), oder durch die Etablierung von Seneszenz. Beide Schutzmechanismen können wiederum durch Verlust von p53 verloren gehen, was Tumorwachstum und Therapieresistenz durch erhöhte genomische Instabilität fördert.Ziel des Antrages ist es die Mechanismen zu Verstehen, welche (i) die Funktion von BH3-only Proteinen in Mitose und nach Verlassen der Mitose regulieren, sowie die (ii) Bedeutung von BCL2-reguliertem Zelltod als Schutz vor Tumorentstehung im Kontext von gestörter Mitose und Aneuploidie zu erfassen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2036: Neue Einblicke in die Interaktionen der Bcl-2-Familie: Von der Biophysik zur Funktion
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)