Rolle von Bcl-2 Familienmitgliedern für Mikromilieu Unterstützung von Chronisch Lymphatischer Leukämie

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Alexander Egle
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232935877

Chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) ist weiterhin eine unheilbare Erkrankung deren Prävalenz stetig steigt und die durch einen hohen Grad an Heterogenität, sowohl hinsichtlich der Prognose einzelner Patienten als auch der dahinterliegenden Biologie gekennzeichnet ist. Rezente Untersuchungen genetischer Muster in großen Patienten Kohorten zeigten, dass fast alle genetischen Aberrationen nur in kleinen Gruppen von Patienten auftraten. Parallel dazu wird zunehmend klar, dass Signale aus dem Mikromilieu eine ähnlich wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf der CLL spielen wie genetische Modifikation. Für die Behandlung von CLL könnte daher die gezielte Intervention an unmutierten, aber pathophysiologisch relevanten Signalwegen mit Einfluss auf Proliferation und Überleben von CLL Zellen, ein vielversprechendes Konzept sein. Auf dieser Basis sind Mitglieder der Bcl-2 Familie ideale Kandidaten für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte. Obwohl es bereits Daten über die deregulierte Expression bestimmter Bcl-2 Familienmitglieder in kleinen CLL Kohorten gibt, ist dies auf Ebene der Familie und den Interaktion der Mitglieder untereinander noch relativ unklar und die Wechselwirkung mit genetischen Aberrationen sowie Mikromilieu-abhängigen Signalen unbekannt. In der ersten Förderperiode etablierten wir eine murine CLL Tumorbank mit Modifikationen B-Zell relevanter Bcl-2 Familienmitgliedern. Mit Hilfe dieser Tumorbank konnten wir zeigen, dass Bcl-2 Familienmitglieder tatsächlich kritische Zelltod Regulatoren in Abwesenheit von Signalen aus dem Mikromileu sind. Diese Daten wurden untermauert von Transplantationsexperimenten, die zeigten dass Bcl-2 Familienmitglieder eine wichtige Rolle bei der Ausbildung von klonalen Tumoren in Abwesenheit von Mikromilieu-Unterstützung in vivo spielen. In primären humanen CLL Proben konnten wir zeigen, dass Mitglieder der Bcl-2 Familie funktionelle Gruppen bilden, welche eine prädiktive Aussage über den Verlauf der Erkrankung geben können. Das primäre Ziel dieses Antrages ist es daher, die zurzeit bestehenden Lücken in der systematischen Erfassung des Bcl-2 Rheostats hinsichtlich der mRNA und Protein Expression zu füllen, dies in Korrelation zu relevanten Endpunkten in vivo und in vitro zu setzen und das Zusammenspiel zwischen Signale aus dem Mikromileu und genetischen Faktoren zu ermitteln. Diese Ziele werden durch die komplette Charakterisierung und Modellierung des Einflusses von Bcl-2 Familienmitgliedern auf Zellüberleben versus Zelltod in einer großen klinischen Kohorte erreicht, sowie durch die Verwendung von Mausmodellen mit denen die Rolle des Bcl-2 Rheostats in Bezug auf Signale aus dem Mikromilieu untersucht und Zellzyklus abhängiger Zelltod modelliert werden soll. Das klinisch relevante Langzeitziel des Projektes ist es, optimale Therapie-Kombinationen zu ermitteln und somit die Behandlung von CLL weiter zu verbessern. Alle Ziele beinhalten die Kollaboration innerhalb der Projektgruppe

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2036: Neue Einblicke in die Interaktionen der Bcl-2-Familie: Von der Biophysik zur Funktion
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)