TRR 219:  Mechanismen kardiovaskulärer Komplikationen bei chronischer Niereninsuffizienz

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Webseite: Zur Homepage
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322900939

Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) sind weltweit und insbesondere bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) eine der Hauptursachen für Mortalität. Die zugrundeliegenden patho-physiologischen Prozesse des erhöhten kardiovaskulären Risikos bei CKD sind jedoch weitgehend unklar. Wegweisend auf diesem Gebiet, hat sich der Transregio-Sonderforschungsbereich SFB/TRR219 der Analyse der multifaktoriellen Aspekte der CKD-bedingten CVD durch Veränderungen (i) des Kreislaufs und (ii) des Myokards in experimentellen und klinischen Studien gewidmet. Der SFB/TRR219 hat in der 1. Förderperiode seine Ziele erreicht, (1) CKD-relevante Mediatoren und ihre Wirkung auf kardiovaskuläre pathophysiologische Prozesse zu charakterisieren und damit zum mechanistischen Verständnis der CKD-bedingten CVD beizutragen, (2) neue CKD-relevante Mediatoren mit starkem Einfluss auf die CVD zu identifizieren und (3) die klinische Translation zu initiieren. Die Ergebnisse der 1. Förderperiode zeigen, dass:(i) Veränderungen von Mediatoren, die an kardiovaskulärer Verkalkung, Entzündung, oxidativem Stress, Fibrose, Thromboserisiko und neurohumoraler Aktivierung beteiligt sind, in hohem Maße zur kardiovaskulären Vulnerabilität bei CKD beitragen;(ii) Ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei CKD resultiert aus einem Zusammenspiel von Faktoren und Mechanismen, die eine maladaptive Präkonditionierung des kardiovaskulären Systems induzieren und damit ein "Priming" für kardiovaskuläre Schäden und Dysfunktion darstellen, anstatt dass einzelne Mediatoren ursächlich für die Genese und Progression von CKD-assoziierter CVD sind. (iii) Viele dieser multifaktoriellen kardiovaskulären „Hits“ können auf Urämie-induzierte Modifikationen wichtiger Mediatoren bei CKD zurückgeführt werden, was Möglichkeiten für die klinische Translation und schließlich neue Behandlungsstrategien bietet.Dies führt zum Konzept der "Multifaktoriellen Interaktionen bei CKD-assoziierter CVD", das in der 2. Förderperiode untersucht werden soll. Unser Fokus liegt auf (1) CKD-induzierte post-translationale Modifikationen (PTMs) von Schlüsselproteinen sowie auf andere Zielmoleküle, bei denen wir einen Einfluss auf Verkalkung, Entzündung, oxidativen Stress, Fibrose und Gerinnung identifiziert haben und die damit ein Priming für eine erhöhte CVD bei CKD darstellen. Unterstützt durch unsere klinischen und experimentellen Ergebnisse in der 1. Förderperiode werden wir außerdem (2) Maladaptive Prekonditionierung von Mediatoren, Zellen und Gewebe bei CKD in Richtung eines für das kardiovaskuläre System zunehmend schädlichen oder weniger schützenden Zustands entschlüsseln, mit (3) "Second CV Hits", die einen höheren Einfluss auf CVD bei CKD haben.Das übergeordnete Ziel ist es, die Mechanismen der kardiovaskulären Komplikationen bei CKD zu klären und die Forschung in neue relevante Anwendungen und Technologien zum Vorteil des CKD-Patienten zu überführen.

• DFG-Verfahren: Transregios
• Internationaler Bezug: Schweiz

Laufende Projekte

• C01 - Vitamin K-dependent mechanisms of cardiovascular calcification in CKD (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Floege, Jürgen ;  Kaesler, Nadine ;  Kramann, Rafael )
• C02 - Die Rolle von post-translationalen Modifikationen von Sortilin-Rezeptoren bei CKD (Teilprojektleiterin Göttsch, Ph.D., Claudia )
• C03 - Pathophysiologie von Lipid-kalzifizierten Partikeln bei chronischer Niereninsuffizienz (Teilprojektleiter Jahnen-Dechent, Wilhelm )
• C04 - Charakterisierung und Validierung von Mediatoren, die den Myokardinfarkt und die vaskuläre Verkalkung bei CKD beeinflussen (Teilprojektleiter Jankowski, Joachim )
• C05 - Entschlüsselung der Mechanismen der Gefäßverkalkung bei CKD mittels Single Cell Genomics (Teilprojektleiter Kramann, Rafael )
• C07 - CKD und Gerinnung: Dysregulation des alternativen Komplementweges (Teilprojektleiterin Schütt, Katharina )
• C08 - Die Rolle der hämatopoetischen Reprogrammierung bei kardiorenalen Erkrankungen (Teilprojektleiter Fliser, Danilo ;  Speer, Ph.D., Thimoteus )
• C10 - Dickkopf-3 (DKK3) als Mediator der kardiorenalen Schädigung (Teilprojektleiter Fliser, Danilo ;  Schunk, Stefan J. )
• M01 - PDGFR signaling in CVD in CKD (Teilprojektleiter Boor, Ph.D., Peter ;  Floege, Jürgen )
• M02 - Rolle der renalen sympathischen Nervenaktivierung bei CKD-assoziierten kardiovaskulären Erkrankungen und der Entwicklung maligner Arrhythmien (Teilprojektleiter Böhm, Michael ;  Hohl, Mathias ;  Linz, Ph.D., Dominik )
• M03 - Modulatorische Effekte der SGLT2-Inhibition auf den kardialen Stoffwechsel bei CKD-Patienten (Teilprojektleiter Lehrke, Michael ;  Marx, Nikolaus Albert Helmut )
• M04 - Wechselspiel zwischen Kalzium-Signalisierung und oxidativem Stress in pathogenen Immunzellen während CKD und assoziierter CVD (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Maack, Christoph ;  Niemeyer, Ph.D., Barbara Anne ;  Prates Roma, Ph.D., Leticia ;  Speer, Ph.D., Thimoteus )
• M05 - Erhöhtes Thromboserisiko und myokardiale Dysfunktion nach Myokardinfarkt bei CKD (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Marx, Nikolaus Albert Helmut ;  Noels, Ph.D., Heidi )
• M07 - Interaktion zwischen Immunzellen und Lipiden, ein möglicher Mechanismus für CKD-induzierte vaskuläre Komplikationen (Teilprojektleiter Kahles, Florian ;  van der Vorst, Emiel )
• MGK - Integriertes Graduiertenkolleg: Kardiovaskuläre Komplikationen bei CKD (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Göttsch, Ph.D., Claudia ;  Jankowski, Joachim ;  Niemeyer, Ph.D., Barbara Anne )
• S01 - Translationale Integration und Bewertung von experimentellen Konzepten durch Auswertung von Kohorten aus klinischen Studien, internationalen Registern und zentrumsbasierten Kohorten (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Böhm, Michael ;  Kindermann, Ingrid ;  Mahfoud, Felix ;  Wagenpfeil, Stefan )
• S02 - Zentrale Plattform zur Standardisierung und Entwicklung von Tiermodellen und histopathologischen Analysen (Teilprojektleiter Boor, Ph.D., Peter ;  Hohl, Mathias )
• S03 - Massenspektrometrie zur Identifizierung, Quantifizierung und Lokalisierung neuartiger Regula-toren von pathologischen Prozessen, die der CKD-assoziierten CVD zugrunde liegen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Jankowski, Joachim ;  Jankowski, Vera )
• Z01 - Zentrales Verwaltungsprojekt (Teilprojektleiter Jankowski, Joachim )

Abgeschlossene Projekte

• C09 - Bedeutung des Interleukin-1α bei chronisch-niereninsuffizienz-assoziierten kardiovaskulären Komplikationen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Niemeyer, Ph.D., Barbara Anne ;  Speer, Ph.D., Thimoteus ;  Zewinger, Stephen )
• M06 - Auswirkungen der genetischen Modulation von Raf-Kinase-Inhibitor-Protein (RKIP), RAAS und eNOS auf das ungünstige kardiovaskuläre Remodeling und die Seneszenz bei CKD (Teilprojektleiter Werner, Christian )

• Antragstellende Institution: Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen
• Mitantragstellende Institution: Universität des Saarlandes
• Sprecher: Professor Dr. Joachim Jankowski