PET- und MR-Imaging des Prostatakarzinoms mit Hilfe spezifischer anti-PSMA monoklonaler Antikörper und rekombinanter Antikörperfragmente
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Da die bisher eingesetzten bildgebenden Verfahren zur Diagnostik des Prostatakarzinoms unzureichend sind, war es Ziel des Forschungsprojekts, ein optimiertes PET-Imaging Verfahren mit Hilfe von Antikörpern und Fragmenten gegen das Prostata Spezifische Membranantigen (PSMA) zu etablieren. Hierzu wurden verschiedene monoklonale Antikörper (mAk) sowie enzymatische und rekombinante humanisierte Antikörper-Fragmente gegen zellständiges PSMA generiert, die eine hohe und sehr spezifische Bindung an PSMA- exprimierende Prostataepithelzellen zeigen. Entsprechend der Molekülgröße und dem Vorhandensein von Fc-Regionen zeigten die Moleküle sehr unterschiedliche in vivo Retentionszeiten, die zwischen 19 Tagen und 6 Stunden lagen. Nach Konjugation mit dem Chelatbildner DOTA und Radiomarkierung mit 64Cu wurden die Antikörper und Fragmente in SCID-Mäuse i.v. injiziert, die humane Prostatakarzinom Xenograft-Tumoren der PSMA-positiven Linie C4-2 trugen. Die Tiere wurden mittels PET/MR Bildgebung gemessen. Dabei ergab sich abhängig von der Retentionszeit eine sehr unterschiedliche, spezifische Anreicherung in den PSMA-positiven C4-2 Tumoren. Diese Ergebnisse wurden durch die Messungen der Biodistribution bestätigt. Während mit den Vollantikörpern mit Retentionszeiten von 16 bis 19 Tagen eine sehr gute Tracer-Anreicherung im Tumor erreicht wurde, war dies bei den Fragmenten mit deutlich kürzeren Retentionszeiten nicht der Fall. Hier ergab sich zudem eine hohe Anreicherung in Leber und Niere. Als Resultat dieser vergleichenden Untersuchungen stehen jetzt der humanisierte Antikörper oder rekombinante Fragmente mit längerer Retentionszeit für eine Anwendung am Menschen im Vordergrund. Zusätzlich wurde als Pilotversuch mit einem 177Lu-markierten Antikörper die Möglichkeit einer Radioimmuntherapie erprobt. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind für weiterführende Studien ermutigend.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Biorecognition and subcellular trafficking of HPMA copolymer-anti-PSMA antibody conjugates by prostate cancer cells. Mol Pharm 2009;6(3):959-970
Liu J, Kopeckova P, Bühler P, Wolf P, Pan H, Bauer H, Elsässer-Beile U, Kopecek J
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PET imaging of prostate cancer xenografts with a highly specific antibody against the prostate-specific membrane antigen. J Nucl Med 2009;50(4):606-611
Elsässer-Beile U, Reischl G, Wiehr S, Bühler P, Wolf P, Alt K, Shively J, Judenhofer MS, Machulla HJ, Pichler BJ
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High-resolution animal PET imaging of prostate cancer xenografts with three different 64Cu-labeled antibodies against native cell-adherent PSMA. Prostate 2010;70(13):1413-1421
Alt K, Wiehr S, Ehrlichmann W, Reischl G, Wolf P, Pichler BJ, Elsässer-Beile U, Bühler P
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Influence of structural variations on biological activity of anti-PSMA scFv and immunotoxins targeting prostate cancer. Anticancer Res 2010;30(9):3373-3379
Bühler P, Wetterauer D, Gierschner D, Wetterauer U, Elsässer-Beile U, Wolf P
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Three conformational antibodies specific for different PSMA epitopes are promising diagnostic and therapeutic tools for prostate cancer. Prostate 2010;70(5):562-569
Wolf P, Freudenberg N, Bühler P, Alt K, Schultze-Seemann W, Wetterauer U, Elsässer-Beile U
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In vivo testing of 177Lu-labelled anti-PSMA antibody as a new radioimmunotherapeutic agent against prostate cancer. In Vivo 2011;25(1):55-59
Behe M, Alt K, Deininger F, Bühler P, Wetterauer U, Weber WA, Elsässer-Beile U, Wolf P
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Prostate-cancer-targeted N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer/docetaxel conjugates. Macromol Biosci 2012;12(3):412-422
Liu J, Kopeckova P, Pan H, Sima M, Bühler P, Wolf P, Elsässer-Beile U, Kopecek J
