SFB 642: GTP- und ATP-abhängige Membranprozesse
Medizin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der SFB 642 hat zu einem detaillierten Verständnis der GTP- und ATP-abhängigen Signaltransduktionen und Transportprozesse an biologischen Membranen auf unterschiedlichen Skalen beigetragen. Es wurden einzelne rekombinante Proteine bis hin zu komplexen Protein-Interaktionsnetzen in lebenden Zellen untersucht. Die komplexe, dynamische Interaktion zwischen den Proteinen an Membranen wurde hier mit höchstmöglicher räumlicher und zeitlicher Auflösung beleuchtet. Die Zusammensetzung der unterschiedlichen Expertisen innerhalb des SFB 642 bot die einmalige Gelegenheit, mit einem detaillierten Verständnis molekularer Reaktionsmechanismen und Wechselwirkungen von Proteinen in vitro zu beginnen, um zu einem umfassenden Verständnis zu gelangen, wie diese Prozesse in die gesamte Aktivität der lebenden Zelle integriert werden. Die Bestimmung der dreidimensionalen Struktur von rekombinanten Proteinen in vitro ist immer ein wichtiger Meilenstein in der Proteinforschung, das letztendliche Ziel ist es allerdings, ein genaueres Verständnis der dynamischen Interaktion von den Proteinen in vivo zu erhalten. Da solch ein breiter Ansatz die Grundvoraussetzung ist, um ein biologisches Thema dieser Komplexität aufzuklären, wurde ein großes Konsortium, wie der SFB benötigt, um dieses Thema umfassend über unterschiedliche Skalen zu betrachten. Röntgenstrukturanalyse, Kernspinresonanzspektroskopie (NMR- Spektroskopie) und (FTIR)-Spektroskopie in Verbindung mit biomolekularen Simulationen waren die entscheidenden experimentellen Ansätze des SFBs 642, um nicht nur Momentaufnahmen, sondern ganzen Filmsequenzen der Proteinmechanismen und Interaktionen zu liefern. Die chemische Biologie liefert Sonden für Fluoreszenzstudien und Medikamentenkandidaten für eine zielgerichtete Therapie. In den meisten Projekten wurden kleine GTPasen der Ras Superfamilie und ihre Effektoren erforscht. Während der 12-jährigen Förderdauer ist es den PIs des SFBs 642 gelungen, die Strukturmodelle von 427 Proteinen, größtenteils von kleinen G-Proteinen und ihren Interaktionspartnern, zu lösen und in der PDB-Datenbank zu hinterlegen. Darüber hinaus haben die Projekte zu einem besseren Verständnis der Membraninsertion von kleinen G-Proteinen sowie deren Verankerung in und Extraktion aus der Membran, insbesondere durch PDEδ, beigetragen. Zusätzlich wurden die Gα-Untereinheiten von heterotrimeren G-Proteinen untersucht, die dasselbe G-Domänen-Motiv wie Proteine der Ras Superfamilie aufweisen. Neben GTPasen wurden ebenfalls die Strukturen und Funktionen von membrangebundenen ATPasen, besonders von peroxisomalen Proteinen, sehr ausführlich untersucht. Mutationen der im SFB 642 untersuchten Proteine können schwere Krankheiten verursachen. Die Erkenntnisse aus den im SFB 642 bearbeiteten Fragenstellungen tragen zu einem besseren Verständnis der zugrunde liegenden Prozesse bei und öffnen damit den Weg zu einer verbesserten medizinischen Behandlung.
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