Die Rolle des IKK/NF-kappaB Signalwegs und der Induktion von Apoptose für die Virusvermehrung und Wirtsabwehr von Influenza Viren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Influenza A-Virusinfektionen sind nach wie vor eine große Bedrohung für die Menschheit. Obwohl diese Viren stark auf zelluläre Faktoren angewiesen sind, hat man nur teilweise Kenntnis über die virusinduzierten intrazellulären Signalwege und ihre Funktion in der infizierten Zelle. In projektbezogenen Vorarbeiten hatten wir Studien mit dem Ziel der Aufklärung einer Funktion des IKK/NF-κB-Signalweges in Influenza Virus-infizierten Zellen begonnen. Erste Daten deuteten darauf hin, dass NF-κB entgegen der gängigen Lehrmeinung eine dominante virusunterstützende Rolle und nicht nur eine rein antivirale Funktion hat. Die molekularen Grundlagen dieses Phänomens wurden daher im Projekt im Detail untersucht. Dabei konnte die initiale Hypothese, dass NF-κB über die Regulation proapoptotischer Faktoren in die Virusreplikation eingreifen könnte, bestätig werden. Der Transkriptionsfaktor reguliert die virusinduzierte Expression von Faktoren wie TRAIL und Fas Ligand, die in einer auto- und parakrinen Weise zu Caspaseaktivierung in Zielzellen führen. Die Caspaseaktivität führt in der Folge zu einem hoch-geordneten Abbau von Bestandteilen der Kernporen und erlaubt es großen Proteinkomplexen, wie den viralen Ribonukleoproteinkomplexen in einem passiven Prozess durch die erweiterte Kernpore zu diffundieren. Neben diesem virusunterstützenden Prozess konnte mit der NF-κB regulierten Expression von SOCS-3 ein weiterer proviraler Mechanismus aufgeklärt werden. Die insbesondere durch hochpathogene H5N1 Viren induzierte Expression von SOCS-3 führt zu einer Hemmung der Typ I Interferon Antwort, ein Mechanismus der es diesen Viren vermutlich erlaubt sich in eine unvorteilhaften Zytokinmilieu („Zytokinsturm“) effizient zu replizieren. Eine weitere Erkenntnis war, dass NF-κB für den durch H5N1 Viren induzierten Zytokinsturm eine wichtige Rolle spielt, da in genomweiten Expressionsanalysen eine weitaus größere Abhängigkeit der H5N1-induzierten Genexpression gezeigt werden konnte, als bisher angenommen. Die unerwartete Abhängigkeit der Influenza-Viren von NF-κB warf die Frage auf, ob der Signalweg ein geeignetes Ziel für eine antivirale Therapie sein könnte. In ersten Proof-of-Principle-Studien konnte gezeigt werden, dass verschiedene NF-κB Inhibitoren in der Tat die Influenza Virus Replikation in Zellkultur und Mausmodell effizient hemmen, ohne toxische Effekte hervorzurufen oder zu resistenten Varianten zu führen. Zusätzlich zu diesen direkten Effekten auf die Replikation kann Hemmung von NF-κB auch indirekt den Zytokinsturm eindämmen, der zur Pathogenese hochpathogener Influenza Viren beiträgt. Für dieses neuartige antivirale Konzept, dass eine Paradigmenwechsel in der anti-Influenza Therapie darstellt, konnten zwei Patentanträge eingereicht und mehrere kleine Unternehmen für den Ansatz interessiert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Constitutive activation of the transcription factor NF-kappaB results in impaired Borna disease virus replication. J. Virol. 79, 6043-6051 (2005)
Bourteele, S., Oesterle K., Pleschka, S., Unterstab, G., Ehrhardt, C., Wolff, T., Ludwig, S. and Planz, O.
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Acetylsalicylic acid (ASA) blocks influenza virus popagation via its NF-kappaB inhibiting activity. Cell. Microbiol. 9,1683-1694 (2007)
Mazur, I., Wurzer, W.J., Ehrhardt, C., Pleschka, S., Puthavathana, P., Silberzahn, T., Wolff, T., Planz, O., Ludwig, S.
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Apoptosis leads to a degradation of vital components of active nuclear transport and a dissociation of the nuclear lamina. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 11236-11241(2008)
Kramer, A., Liashkovich, I., Oberleithner, H., Ludwig, S., Mazur, I. and Shahin, V.
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Influenza A virus inhibits type I IFN signaling via NF-κB dependent induction of SOCS-3 expression. PLOS Pathog., 4(11):e1000196 (2008)
Pauli, E.K., Schmolke, M., Viemann, D., Roth, J., Bode, J.G. and Ludwig, S.
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Essential Impact of NF-κB Signaling on the H5N1 Influenza A Virus Induced Transcriptome. J. Immunol. 183, 5180-5189 (2009)
Schmolke, M., Viemann, D., Roth, J. and Ludwig, S
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High level expression of the anti-retroviral protein APOBEC3G is induced by influenza A virus but does not confer antiviral activity. Retrovirology 6, 38 (2009)
Pauli EK, Schmolke M, Hofmann H, Ehrhardt C, Flory E, Münk C and Ludwig S
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H5N1 virus activates signalling pathways in human endothelial cells resulting in a specific imbalanced inflammatory response. J. Immunol., 186,164-173 (2011)
Viemann, D., Schmolke, M., Lueken, A. Boergeling, Y., Friesenhagen, J., Wittkowski, H., Ludwig, S., and Roth, J.
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The NS1 protein of influenza A virus blocks RIG-I mediated activation of the noncanonical NF-κB pathway and p52/RelB dependent gene expression in lung epithelial cells. J. Virol. 86, 10211-10217 (2012)
Rueckle, A., Haasbach, E., Planz, O., and Ludwig, S.
