Auswirkungen von perikonzeptioneller Unterernährung und von exogenem Glucocorticoid auf die fetale endokrine Achse: Frühgeburtlichkeit und fetale Prägung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Welche Effekte hat die frühe und späte maternale Glukokortikoid-Therapie (GC), auch im Sinne von frühem bzw. spätem mütterlichen Stress, auf die fetale Organentwicklung und auf die Ausbildung und Prägung postnataler Störungen? Am fetalen Lamm gewonnene Daten fordern eine individuelle, an die Notwendigkeit angepasste, GC-Therapie und untermauern die Bedeutung des Plazentalaktogens für das fetale Wachstum. Es drängt sich die Frage nach einer „plazentaren Prägung“ auf. Epidemiologische und experimentelle Studien haben einen wichtigen Zusammenhang zwischen fetaler intrauteriner Wachstumsretardierung, niedrigem Plazenta- und Geburtsgewicht einerseits und der fetalen Prägung von Erkrankungen im Erwachsenenalter andererseits gezeigt. Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass die fetale Funktion der unreifen Organe -der Lungen, des Zentralnervensystems und des Intestinums- durch maternale GC beeinflusst werden kann. Insbesondere hat die maternale Steroidgabe bei der fetalen „Lungenreifung“ einen etablierten klinischen Wert und wurde als Therapeutikum in die Humanmedizin übernommen. In jüngerer Zeit wurde aber auch festgestellt, dass diese Feten ein erhöhtes Risiko für bestimmte Stoffwechselerkrankungen im Erwachsenenalter tragen. Diese Forschungsarbeit zeigt, dass maternale GC-Therapie in der Spätschwangerschaft zu einer dauerhaften Reduktion des Geburtsgewichts sowie Veränderungen in den Organgewichten, unter anderem von Gehirn, Leber und Nebennieren, führen. Untersuchungen der endokrinen, fetalen Stressachse (Hypothalamus-Hypohpyhsen-Nebennierenrinden-Achse, HPA) nach später maternaler GC-Therapie zeigen unter anderem eine vermehrte Expression des Schlüsselenzym zur Produktion des Stresshormons Kortisol in der Nebennierenrinde (NNR), welche sich noch im juvenilen Alter nachweisen ließen. Maternale Gaben von GC in der Frühschwangerschaft, als Auslöser frühen maternalen Stresses, zeigten unmittelbar nach der GC-Therapei eine Überempfindlichkeit der NNR mit reduzierten Kortisolspiegeln. Nahezu 100 Tage später, gegen Ende der Schwangerschaft, nach einer Phase der relativen Ruhe in der HPA-Achse, finden sich erneut Veränderungen der Hormonsynthese in der NNR, welche mit einer Überempfindlichkeit der HPA-Achse im Sinne einer vermehrten Kortisolproduktion in der NNR einhergehen. Eine verminderte HPA-Reagibilität beim neonatalen Lamm auf Stresssituationen adäquat zu reagieren, lässt vermuten, dass diese hier gefundenen endokrinologischen Veränderungen in der HPA Achse für Anpassungsstörungen nach der Geburt sowie im postnatalen Leben mitverantwortlich sein könnten. Interessanterweise waren diese Unterschiede geschlechtsspezifisch und wurden hauptsächlich bei den weiblichen Feten und Nachkommen gefunden. Bislang wenig beachtet, konnten in der Plazenta nach maternaler GC-Therapie in der Spätschwangerschaft, strukturelle sowie funktionelle Veränderungen nachgewiesen werden. Es zeigte sich eine Reduktion des Plazentagewichts mit Abnahme von plazentaren, binukleären Zellen um bis zu 70%. Diese Zellreduktion ging einher mit einer Verminderung der plazentaren Sekretion des Wachstumshormons Plazentalaktogen. Weiterhin ließ sich nachweisen, dass innerhalb der Schafsplazenta (Plazentome) GC unterschiedliche strukturelle und funktionelle Veränderungen mit verschiedener Ausprägung verursachen. Der Zeitpunkt, an dem die intrauterine Störung auftritt, scheint auch hier eine besondere Bedeutung zu haben und sollte bei zukünftigen Studien unbedingt berücksichtigt werden. Die Daten untermauern die Bedeutung des Plazentalaktogens für das fetale Wachstum und geben eine mögliche Erklärung für das Auftreten von fetaler Wachstumsretardierung nach maternaler GC-Therapie. Die besondere Bedeutung der Plazenta für die fetale Prägung könnte in zukünftigen Untersuchungen über die „plazentare Prägung“ wertvolle Informationen über die Zusammenhänge der plazentaren Steuerung des fetalen und maternalen Stoffwechsels liefern. Somit würden weitere Erkenntnisse zu den Mechanismen, wie sich in Populationen und Individuen Stoffwechselerkrankungen entwickeln, und daraus potenzielle Strategien zur Prävention dieser Erkrankungen folgen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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3rd International Congress on Developmental Origins of Health & Disease 2005: “Differential expression of COX-2 is programmed in late gestation placentomes by administration of maternal Betamethasone”; Pediatric Research, Vol. 58, No. 5, 2005, P1-079 p. 1061
Thorsten Braun, Kristin Connor, Shaofu Li, Timothy Moss, John P. Newnham, John R.G. Challis and Deborah M. Sloboda
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4th International Congress on Developmental Origins of Health & Disease 2006: “Differential effects of maternal betamethasone on ovine placental lactogen and binucleate cell number in sheep placentome subtypes”; Early Human Development, Vol. 13, Issue 8, 2006, G-01
Thorsten Braun, Shaofu Li, Deborah M. Sloboda, Timothy J.M. Moss, John P. Newnham and John R.G. Challis
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4th International Congress on Developmental Origins of Health & Disease 2006: “Influences of early maternal Dexamethasone on fetal growth in sheep”; Early Human Development, Vol. 13, Issue 8, 2006, G-02
Thorsten Braun, Shaofu Li, Deborah M. Sloboda, Timothy J.M. Moss, John P. Newnham and John R.G. Challis
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53rd Annual Meeting SGI 2006: “Prenatal exposure to betamethasone modifies adrenal steroidogenic enzyme P450C17 expression levels in sheep offspring”; Journal of the Society for Gyneclogic Investigations, Vol. 13, No. 2 (Supplement), 2006, P92
Thorsten Braun, Kristin Connor, Shaofu Li, Timothy Moss, John P. Newnham, John R.G. Challis and Deborah M. Sloboda
