Bedeutung der Apolipoprotein E-Isoformen im Chylomikronen Stoffwechsel
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der postprandiale Lipoprotein-Stoffwechsel beschreibt den Transport von Fetten und lipophilen Vitaminen im Blut, die Aufnahme in die Leber sowie den weiteren intrazellulären Stoffwechsel der aufgenommenen Lipoproteine nach der Nahrungsaufnahme. Die medizinische Relevanz dieser Thematik ergibt sich aus der Tatsache, dass die Entstehung der Atherosklerose aber auch Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ II maßgeblich mit Abnormalitäten im postprandialen Lipoprotein-Stoffwechsel assoziiert sind. ApoE kommt beim Menschen in drei Isoformen vor, deren strukturelle Unterschiede auch funktionelle Konsequenzen für den postprandialen Lipoprotein-Stoffwechsel haben. In diesem Projekt wurde das Zusammenspiel zwischen den ApoE-lsoformen, LPL und LRP1 bei der hepatischen CR-Aufnahme im Zusammenhang mit dem wichtigsten postprandialen Hormon Insulin in vitro und in metabolischen Studien im Mausmodell untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die postprandiale Insulin-Ausschüttung die effiziente Aufnahme postprandialer Lipoproteine in die Leber über die Aktivierung des Rezeptor LRP1 bewirkt. Hepatische Insulinresistenz führt folglich nicht zur LRP1-Aktivierung und kann insbesondere bei Personen mit der Isoform ApoE2 eine Hyperlipoproteinämie verursachen. Die Wichtigkeit dieses Prozesses konnte überraschenderweise auch für den Knochenstoffwechsel belegt werden, da LRP1 und ApoE die Aufnahme von lipophilen Vitaminen auch in die Knochenbildenden Osteoblasten vermittelt. Diese neue Schnittstelle zwischen Osteoblasten- und Lipidstoffwechsel auch mit den hier erstmal genutzten Möglichkeiten der Nanotechnologie weiter aufzuklären, wird vermutlich von hoher medizinischer Relevanz sein, da ein dysregulierter Lipidstoffwechsel ursächlich mit der Entwicklung degenerativer Erkrankungen des Skelettsystems wie Osteoporose im Zusammenhang stehen könnte. Im Unterschied zum klassischen intrazellulären Abbau anderer Lipoproteine wie LDL werden nicht alle Komponenten der postprandialen Lipoproteinen in den Leberzellen abgebaut. ApoE und LPL werden nach der Bindung und Aufnahme durch das LRP1 an die Oberfläche zurück transportiert (recycled) und können dann im Blut wieder venwendet werden. Dieser neu beschriebene intrazelluläre Stoffwechselweg wird durch den Rezeptor LRP1 reguliert und ist wichtig für das Verständnis des Lipoprotein-Stoffwechsels. Wir konnten zeigen, dass im Gegensatz zum ApoE3 die Isoform ApoE4 intrazellulär nicht nur in Leberzellen sondem interessanterweise auch in Neuronen akkumuliert und nicht wiederverwendet wird. Diese Beobachtung könnte eine gemeinsame molekulare Erklärung sein, warum die Entstehung nicht nur von Atherosklerose sondern auch der Alzheimer-Erkrankung durch die Isoform ApoE4 begünstigt wird und könnte zur Entwicklung neuer Therapieansätze bei diesen Erkrankungen führen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2004. Impaired recycling of apolipoprotein E4 is associated with intracellular cholesterol accumulation. J. Biol. Chem. 279:55483-92
Heeren J, Grewal T, Laatsch A, Becker N, Rinninger F, Rye KA, Beisiegel U
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2005. Expression of LRP1 by human osteoblasts: a mechanism for the delivery of lipoproteins and vitamin K1 to bone. J. Bone Miner. Res. 20:283-93
Niemeier A, Kassem M, Toedter K, Wendt D, Ruether W, Beisiegel U, Heeren J
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2006. Apolipoprotein E recycling: implications for dyslipidemia and atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 26:442-8
Heeren J, Beisiegel U, Grewal T
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2008. Insulin stimulates hepatic low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) to Increase postprandial lipoprotein clearance. Atherosclerosis. Aug 29. [Epub ahead of print]
Laatsch A, Merkel M, Talmud PJ, Grewal T, Beisiegel U, Heeren J
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2008. Recycling of apolipoprotein E is not associated with cholesterol efflux in neuronal cells. Biochim Biophys Acta. May;1781(5):232-8
Rellin L, Heeren J, Beisiegel U
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2008. Uptake of postprandial lipoproteins into bone in vivo: impact on osteoblast function. Bone 43:230-7
Niemeier A, Niedzielska D, Secer R, Schilling A, Merkel M, Enrich C, Rensen PC, Heeren J
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2009. Real-time magnetic resonance imaging and quantification of lipoprotein metabolism in vivo using nanocrystals. Nat Nanotechnol. 4(3): 193-201
Bruns OT, Ittrich H, Peldschus K, Kaul M, Tromsdorf U, Lauterwasser J, Nikolic M, Mollwitz B, Merkel M, Bigall N, Sapra S, Reimer R, Hohenberg H, Weller H, Eychmüller A, Adam G, Beisiegel U, Heeren J
