Evaluation der Rolle von Flt3-Mutationen in der Initiation, Progression und Maintenance der AML
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Projekts ist es uns gelungen, eine Respondermaus für FLT3-ITD im Tetrazyklin-induzierbaren System zu entwickeln. Wir konnten eine Mauslinie identifizieren, die sowohl FLT3-ITD als auch Luziferase in Abhängigkeit von Doxyzyklin exprimiert. Nach Verpaarung mit einer Drivermauslinie konnte die induzierbare Expression auch in vivo nachgewiesen werden. Doppeltransgene Scl-tTA/FLT3-ITD-Mäuse entwickelten nach einer Latenzzeit von 7-14 Monaten eine MPD-ähnliche Leukämie, die sich durch Splenomegalie, Reduktion der Lymphozyten und Vermehrung von Granulozyten in Blut, Milz und Knochenmark auszeichnete. Durch Verpaarung mit einer PML-RARa ki/wt - Maus entwickelten diese Mäuse nach einer verkürzten Latenzzeit eine Akute Promyelozytische Leukämie. Mit der Transplantation von Milzzellen konnten wir in ersten Versuchen zeigen, dass die andauernde Expression von FLT3-ITD vermutlich starken Einfluss auf die Latenz bei der Entwicklung der Erkrankung in sekundären Rezipienten nimmt. Dieses Mausmodell bietet durch seine An- und Abschaltbarkeit eine Vielzahl von Möglichkeiten die Rolle von FLT3-ITD in Entstehung und Aufrechterhaltung einer Erkrankung zu untersuchen. Weiterhin kann durch die Wahl einer anderen Drivermaus die Expression auch in anderen Zielzellen erreicht werden. Von besonderem Interesse ist dabei die im Rahmen dieses Projekts hergestellte Drivermaus, die rtTA unter dem endogenen FltS-Promotor exprimiert. Diese Maus wird noch weiter charakterisiert, stellt aber in Zukunft eine interessante Erweiterung des induzierbaren FLT3-ITD- Mausmodells dar.
