Einfluß einer Lebensstil- und Ernährungsmodifikation auf endotheliale Dysfunktion und Intima-Media-Dicke bei Insulinresistenz
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Teilprojektes 4 war die Untersuchung des Einflusses einer Lebensstilintervention auf frühfunktionelle (Flow Mediated Vasodilatation: FMD) und morphologische (Intima Media Dicke: IMD) Gefäßveränderungen sowie die Identifizierung neuer kardiovaskulärer Risikofaktoren. Aufgrund der als eigenständiger Atheroskleroserisikofaktor ins Blickfeld rückenden Adipositas, und der Erkenntnis, dass der Beitrag zum Atheroskleroserisiko je nach Fettverteilungstyp unterschiedlich bewertet werden muss, wurde die Bedeutung der lebensstilinduzierten Abnahme des stoffwechselaktiven viszeralen Fettes untersucht. Es zeigte sich, dass eine lebensstilinduzierte Abnahme des viszeralen Fettes, unabhängig von anderen Faktoren mit einer Verbesserung der FMD sowie mit einem reduzierten kardiovaskulären Risikoprofil assoziiert ist. Das perivaskuläre Fett ist ein Fettkompartiment, das über die direkte parakrine Sezernierung von Zytokinen, und der daraus resultierenden reduzierten NO-Bioverfügbarkeit als Modulator der FMD diskutiert wird. Einen solchen Zusammenhang konnten wir jedoch nicht belegen. Es fand sich jedoch eine starke negative Korrelation mit der Insulinresistenz, welche sich möglicherweise nach der „capillary recruitment theory“ über einen reduzierten peripheren kapillären Querschnitt, und der daraus resultierenden muskulären Insulinresistenz bei Patienten mit hohem perivaskulären Fettanteil erklären könnte. Es ist denkbar, dass das perivaskuläre Fett über den „Umweg“ der Insulinresistenz maßgeblich an der Aggravierung des kardiovaskulären Risikos beteiligt ist. Vermittelt wird die Wirkung der stoffwechselaktiven Fettkompartimente auf die Insulinsensitivität und das Gefäßsystem nach aktuellem Kenntnisstand über die Sezernierung verschiedener Zytokine. Das MCP-1 spielt hierbei über die Adhäsion und Migration von Monozyten an- und durch das Endothel eine bedeutende Rolle. Ein Zusammenhang zwischen MCP-1-Serumspiegeln und FMD oder IMD, ließ sich in unserer Studienpopulation nicht belegen. Dies bedeutet nicht, dass MCP-1 keine Rolle spielt. Vielmehr dürfte das Fehlen eines detektierbaren Effektes daher rühren, dass MCP-1 ubiquitär sezerniert wird und seine Serumspiegel damit nicht die Konzentration am Wirkort repräsentieren müssen. Ein weiteres aus dem viszeralen Fett sezerniertes Adipokin ist das Apelin. Für dieses werden kardioprotektive Eigenschaften sowie ein positiver Einfluss auf die Insulinsensitivität und eine Assoziation zur Adipositas postuliert. Die Datenlage zum Apelin ist recht uneinheitlich. Große klinische Studien fehlten bislang. In 344 Probanden konnte weder ein Zusammenhang mit FMD / IMD, noch mit Insulinsensitivität oder Adipositas gezeigt werden. Könnte der fehlende Effekt auf die Gefäßwand noch mit der schlechten Repräsentation der Spiegel am Wirkort erklärt werden, spricht die fehlende Assoziation zur Adipositas oder zur Insulinresistenz gegen eine klinische Verwertbarkeit dieses Parameters zur Risikoabschätzung atherosklerotischer Erkrankungen. Besteht eine Akkumulation von Fett in der Leber, so trägt diese über Ausschüttung proentzündlicher Zytokine zu einem inflammatorischen Milieu bei. In Studien konnte eine Assoziation zwischen dem aus der Leber freigesetztem Fetuin-A und der Insulinresistenz sowie einer vermehrten Inflammation belegt werden. Somit stellt es eine mögliche Verbindung zwischen Insulinresistenz und früher Atherosklerose dar. Entsprechend konnte ein enger, von anderen Risikofaktoren unabhängiger Zusammenhang zur IMD gefunden werden. Aufgrund der familiären Häufung der Atherosklerose ist eine genetische Komponente anzunehmen. Das die eNOS kodierende Gen ist ein potentieller Kandidat, da Polymorphismen in diesem Gen mit einer reduzierten NO-Bildung in Verbindung gebracht werden konnten. Für das „a“-Allel des Intron 4 a/b Polymorphismus konnte korrespondierend an 200 Probanden eine signifikant reduzierte FMD belegt werden. Wegen der fehlenden Assoziation von MCP-1-Serumspiegeln und der Gefäßfunktion wendeten wir uns der Genetik des MCP-1-Rezeptors CCR-2 zu. Hier fanden wir im erstmals als funktionell beschriebenen Polymorphismus T-960A einen potentiell kardioprotektiven Polymorphismus. Probanden mit der Mutation zeigten eine signifikant bessere FMD als Wildtypträger. Dieser Befund konnte in einer unabhängigen zweiten Population bestätigt werden. Dieser Effekt könnte in einer verminderten Transmigrationsfähigkeit der die Mutation tragenden Monozyten durch das Endothel begründet sein, mit einer konsekutiv reduzierten subendothelialen Inflammation.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Endothelial NO-synthase intron 4 polymorphism is associated with disturbed in vivo nitric oxide production in individuals prone to type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2008 Jan;40(1):13-7. Epub 2007 Dec 20
Rittig K, Holder K, Stock J, Tschritter O, Peter A, Stefan N, Fritsche A, Machicao F, Häring HU, Balletshofer B
- The CCR2 promoter polymorphism T-960A, but not the serum MCP-1 level, is associated with endothelial function in prediabetic individuals. Atherosclerosis. 2008 Jun;198(2):338-46. Epub 2007 Dec 21
Rittig K, Peter A, Baltz KM, Tschritter O, Weigert C, Andreozzi F, Perticone F, Siegel-Axel DI, Stefan N, Fritsche A, Salih HR, Schleicher E, Machicao F, Sesti G, Häring HU, Balletshofer BM
- The Pro12Ala polymorphism in PPARG2 increases the effectiveness of primary prevention of cardiovascular disease by a lifestyle intervention. Diabetologia. 2007 Jun;50(6):1345-7. Epub 2007 Apr 6
Rittig K, Thamer C, Machicao F, Rietig R, Stefan N, Fritsche A, Haring HU, Balletshofer B
- Perivascular fatty tissue at the brachial artery is linked to insulin resistance but not to local endothelial dysfunction. Diabetologia. 2008 Nov;51(11):2093-9. Epub 2008 Aug 20
Rittig K, Staib K, Machann J, Böttcher M, Peter A, Schick F, Claussen C, Stefan N, Fritsche A, Häring HU, Balletshofer B
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-008-1128-3) - High plasma fetuin-A is associated with increased carotid intima-media thickness in a middle-aged population. Atherosclerosis. 2009 Dec;207(2):341-2. Epub 2009 May 22
Rittig K, Thamer C, Haupt A, Machann J, Peter A, Balletshofer B, Fritsche A, Haring HU, Stefan N
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2009.05.018) - Reducing visceral adipose tissue mass is essential for improving endothelial function in type 2 diabetes prone individuals. Atherosclerosis. 2010 Oct;212(2):575-9. Epub 2010 Jul 8
Rittig K, Hieronimus A, Thamer C, Machann J, Peter A, Stock J, Schick F, Fritsche A, Stefan N, Häring HU, Balletshofer B
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2010.06.042) - Apelin serum levels are not associated with early atherosclerosis or fat distribution in young subjects with increased risk for type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011 Jun;119(6):358-61. Epub 2011 Jan 24
Rittig K, Hildebrandt U, Thamer C, Staiger H, Peter A, Stefan N, Fritsche A, Häring HU, Balletshofer BM, Siegel-Axel D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1055/s-0030-1268466) - Exercise-induced albuminuria is associated with perivascular renal sinus fat in individuals at increased risk of type 2 diabetes. Diabetologia. 2012 Jul;55(7):2054-8. Epub 2012 Apr 24
Wagner R, Machann J, Lehmann R, Rittig K, Schick F, Lenhart J, Artunc F, Linder K, Claussen CD, Schleicher E, Fritsche A, Häring HU, Weyrich P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-012-2551-z) - The secretion pattern of perivascular fat cells is different from that of subcutaneous and visceral fat cells. Diabetologia. 2012 May;55(5):1514-25. Epub 2012 Feb 13
Rittig K, Dolderer JH, Balletshofer B, Machann J, Schick F, Meile T, Küper M, Stock UA, Staiger H, Machicao F, Schaller HE, Königsrainer A, Häring HU, Siegel-Axel DI
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-012-2481-9)
