Zielsteuerung und Verankerung synaptischer Rezeptoren - Funktionelle Charakterisierung der GABAA Rezeptor Interaktionspartner Radixin und Muskelin im Rahmen der Bildung und Plastizität GABAerger Synapsen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die GABAA Rezeptor Untereinheiten a1 und a5 wurden als Köder eingesetzt um nach Interaktionspartnern zu suchen. Hierbei identifizierten wir zwei neue Bindeproteine: Radixin und Muskelin. 1. Radixin ist für die Verankerung von Rezeptoren des Typs a5 verantwortlich, die sich meist (zu 85%) an extrasynaptischen Orten des Neurons befinden und tonische Inhibition vermitteln. Ein geringerer Teil (15%) dieses Rezeptortyps befindet sich direkt an Synapsen und ist an phasischer Inhibition beteiligt. Erstaunlich und ungeklärt ist die Tasache, dass QS-GABAA Rezeptoren auch an extrasynaptischen Orten der Plasmamembran in Bündeln ge"clustert" vorliegen. Eine knockout Maus zeigte, dass der Verlust an Radixin zum Verlust an Rezeptor-Xlustering" führte. Es stellte sich die Frage ob die Verankerungsfunktion von Radixin die Zahl der Rezeptoren regeln kann, welche entweder an synaptischen oder extrasynaptischen Orten verweilen. Untersuchungen an einer Signalkaskade, die zur Radixin-Phosphorylierung führt, deuten darauf hin dass dies der Fall ist und, dass Radixin an einer kritischen Schaltstelle zur Regulation synaptischer Plastizität beteiligt sein könnte. Verhaltensexperimente an Radixin knockout Mäusen lieferten signifikante Phänotypen im Fear Conditioning. 2. Muskelin ist an der Endozytose von al-enthaltenden GABAA Rezeptoren beteiligt und reguliert durch Bindung an Motorproteine den retrograden Transport in "multivesicular bodies" (MVBs) entlang von Aktintilamenten und Mikrotubuli. Wir generierten eine Muskelin "knockout" Maus um dieses Protein in vivo untersuchen zu können. Unsere Untersuchungen zeigten, das Muskelin ein Faktor ist, der an zwei unterschiedliche Motorproteine (Myosin VI und Dynein) binden kann, welche an unterschiedlichen Zytoskelettelementen Transport vermitteln. Diese Rolle von Muskelin stellt ein neues zellbiologisches Konzept dar und schlägt vor, dass Trafficking Faktoren dieser Art am Übergang von Transportgut vom Aktin- auf das Mikrotubuli-Zytoskelett beteiligt sein könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006). Activated radixin is essential for GABAA receptor alphas subunit anchoring at the actin cytoskeleton. Embo J 25, 987-999
Loebrich, S., Bahring, R., Katsuno, T., Tsukita, S., and Kneussel, M.
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(2007). Neuronal expression of muskelin in the rodent central nervous system. BMC Neurosci 8, 28
Tagnaouti, N., Loebrich, S., Heisler, P., Pechmann, Y., Fehr, S., De Arcangelis, A., Georges-Labouesse, E., Adams, J. C , and Kneussel, M.
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(2007). Trafficking and synaptic anchoring of ionotropic inhibitory neurotransmitter receptors. Biol Cell 99, 297-309
Kneussel, M., and Loebrich, S.
