Epigenetisch-metabolische Beteiligung bei entzündlichen Phänotypen der CH in der pulmonalen Hypertonie (Projekt A3)

• Antragstellerin: Professorin Dr. Soni Savai Pullamsetti
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515629962

Pulmonale Hypertonie (PH) ist eine fortschreitende und lebensbedrohliche Herz-Lungen-Erkrankung, die durch einen Umbau der Lungengefäßwand und einen erhöhten mittleren pulmonalen Arteriendruck gekennzeichnet ist, der zu Rechtsherzhypertrophie und -versagen führt. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Patienten mit PH einer erhöhten Belastung durch somatische und Keimbahn- DNMT3A- und TET2-Mutationen ausgesetzt sind, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen klonaler Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP) und PH schließen lässt. Das Hauptmerkmal aller altersbedingten CHIP-Pathologien ist der entzündungsfördernde Zustand der Immunzellen. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen dieses proinflammatorischen Phänotyps sind jedoch nicht genau bekannt. Aktuelle Studien unserer Gruppe zeigen einen signifikanten Beitrag von CHIP-Mutationen (v.a. in DNMT3A) zum proinflammatorischen Phänotyp bei COPD- und assoziierten PH-Patienten (Gruppe 3 PH), was auf einen starken Zusammenhang von CHIP bei PH schließen lässt. DNA-Methylierungs-Genomsequenzierung von CHIP-Patienten ergab eine massive DNA-Hypomethylierung bei DNMT3A-CHIP-Patienten. Während der Methylierungsstatus entzündungsassoziierter Gene/Loci durch DNMT3A CHIP nicht beeinflusst wird, werden hauptsächlich metabolisch assoziierte Gene/Loci hypomethyliert, die den Tricarbonsäurezyklus (TCA) und den Fettsäurestoffwechsel regulieren. Die metabolische Analyse des Plasmas zeigte eine Anreicherung von TCA-Zyklus-Metaboliten, was auf funktionelle Auswirkungen der Hypomethylierung schließen lässt. Die Modulation von TCA-Zyklusenzymen schwächte den proinflammatorischen Phänotyp von Monozyten/Makrophagen mit DNMT3A-CHIP-Mutationen. Auch zeigen unsere Studien, dass die Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen (HSC) in Abwesenheit des TCA-Zyklus-Zwischenprodukts Itaconat erheblich beeinträchtigt ist, was auf eine Rolle bei der HSC-Dominanz in CHIP-DNMT3A- und TET2-Mutanten schließen lässt. In diesem Projekt wollen wir die Auswirkungen von CHIP-Mutationen auf den Stoffwechsel und ihre mögliche Rolle bei der Entwicklung oder Progression von PH untersuchen. Dadurch erwarten wir ein tieferes Verständnis der metabolischen Dysregulation bei der CHIP-assoziierten PH-Pathogenese zu erlangen und neue Therapiestrategien zu identifizieren. Wir konzentrieren uns auf DNMT3A- und TET2-CHIP-Mutationen und verwenden verschiedene In-vitro-, Ex-vivo- und In-vivo-Modelle von PH. Wir möchten die folgenden Ziele angehen: 1) Charakterisierung der epigenetisch-metabolischen Achse bei PH-Patienten mit DNMT3A- und TET2-CHIP-Mutationen mit Schwerpunkt auf Monozyten/Makrophagen als proinflammatorische Immunzellen. 2) Untersuchung des Stoffwechselbeitrags zur klonalen CHIP-Dominanz. 3) Bewertung der Rolle von DNMT3A- und TET2-CHIP-Mutationen bei der PH-Pathogenese durch Fokussierung auf die epigenetisch-metabolische Achse und 4) Therapie mit Stoffwechselmodulatoren bei DNMT3A-mut-PH und Tet2-mut-PH-Mausmodellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5643: Klonale Hämatopoese: Pathomechanismen und klinische Konsequenzen im Herzen und Blut