Austritt von Mycobacterium avium in Granulom-Makrophagen

• Antragsteller: Professor Dr. Philipp Henneke
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446317895

Nichttuberkulöse Mykobakterien gehören zur normalen kindlichen Umgebung. Mycobacterium avium ist die häufigste nichttuberkulöse Mykobakterien-Spezies in chronischen Weichteilinfektionen bei Kleinkindern. Ab dem Schulalter betreffen M. avium-Infektionen in der Regel Menschen mit Grunderkrankungen, z.B. Immundefizienz und chronischen Lungenerkrankungen. M. avium infiziert vornehmlich Makrophagen (Mac), die als definierte Spezies, wie Riesen- und Epitheloidzellen, essentiell zu organisierten Gewebsreaktionen (Granulomen) beitragen. Die Granulomentwicklung ist sowohl in Bezug auf die Rolle residenter und einwandernder Immunzellen als auch bezüglich der individuell infizierten Zellen hochdynamisch und entscheidend für die Eindämmung der Mykobakterien und die immunvermittelte Pathologie. In diesem Antrag sollen Mechanismen des zellulären Exits von M. avium aus definierten Mac- und Mac-Vorläufer-Spezies sowohl in vitro als auch in Mausmodellen analysiert werden. So soll folgendes Modell untersucht werden: M. avium infiziert zunächst residente Mac. Diese durchlaufen einen programmierten Zelltod. Der mykobakterielle Exit gelingt durch die Aufnahme von apoptotischen Zellen durch einwandernde Mac-Vorläufer, die zu Riesenzellen transformieren. Dadurch werden Granulom-Wachstum und Reifung und lokale M. avium-Persistenz ermöglicht. Ein Schwerpunkt wird auf der mechanistischen Untersuchung des M. avium-induzierten Zelltods, insbesondere der Apoptose, als Exit-Mechanismus liegen. Diesen nutzen Mykobakterien, um der spezifischen Immunität zu entgehen und die Bildung relativ permissiver Granulome zu ermöglichen. Ein weiterer Fokus wird sein, wie die Herkunft und der Differenzierungsgrad von Mac – d.h. akut aus dem Knochenmark einwandernde vorläuferartige Mac im Vergleich zu voll differenzierten residenten Mac – die Exit-Mechanismen und die mykobakterielle Adaptation an das intrazelluläre Milieu beeinflussen. Um diese Ziele zu erreichen, sollen In-vitro-Modelle mit "Fate mapping", Transkriptomanalyse, hochauflösender Bildgebung und adoptivem Zelltransfer kombiniert werden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2225: Wirtszellaustritt intrazellulärer Pathogene