Aufklärung der Cyclooxygenase-abhängigen Nierenentwicklung bei der Maus

• Antragsteller: Professor Dr. Rolf Michael Nüsing
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 42615255

Analgetika vom Nicht-Opioid-Typ (klassische nichtsteroidale Antiphlogistika und Coxibe) gehören mit zu den am meisten eingesetzten Arzneimitteln. Ihre pharmakologischen Angriffspunkte stellen die Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2 dar. Die Hemmung der COX-2 im Verlauf der Schwangerschaft/Trächtigkeit führt allerdings zu schwerwiegenden Nierenentwicklungsstörungen und daraus folgenden Nierenfunktionsstörungen bei Mensch und Tier. In den bisherigen Förderperioden konnten wir am Mausmodell wesentliche Aspekte zum pathologischen Wirkungsmechanismus aufklären. Hierbei zeigte sich eine differenzierte Wirkung klinisch angewandter Analgetika auf die Nierenentwicklung, mit der stärksten Schädigung hervorgerufen durch Naproxen (COX-1/COX-2-Hemmer) und Rofecoxib (COX-2-Hemmer). Auch in Abhängigkeit ausgeschalteter COX-2-Allele und dem Grad verminderter COX-2-Aktivität wird die Nierenentwicklung in unterschiedlichem Maße beeinträchtigt. Bei der Maus konnten wir das Zeitfenster der höchsten Sensitivität gegenüber einer COX-2-Hemmung auf den postnatalen Zeitraum P4 bis P8 eingrenzen. In diesem Zeitraum wird eine Induktion der COX-2, der assoziierten mitochondrialen PGE2-Synthase-1 (mPGES-1) und eine hierdurch bedingte vorübergehende Steigerung der renalen PGE2-Bildung beobachtet. Wir konnten zeigen, dass die PGE2-vermittelte Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und die NaCl-Reabsorption essentiell für die normale Nierenentwicklung sind. In Übereinstimmung hiermit, erreichten wir bei neugeborenen COX-2-/--Mäusen durch Gabe eines Angiotensin II-Rezeptor (AT1)-Agonisten, eine Aufhebung der Nierenentwicklungsstörung und langfristig eine Besserung der Nierenfunktion. Wichtige Fragen sind aber noch offen und sollen in dem hier beantragten Projekt abschließend am Mausmodell geklärt werden: Welches Signalsystem ist für die initiale Induktion der COX-2/mPGES1/PGE2-Achse verantwortlich? Wir postulieren, dass hier endogene Corticosteroide eine wichtige Rolle spielen. PGE2 wirkt über 4 verschiedene Rezeptoren, EP1, EP2, EP3 und EP4, die unterschiedliche intrazelluläre Signalsysteme beeinflussen können mit unterschiedlichen Effekten auf die Nierenentwicklung. Ihre Rolle soll geklärt werden. Hinweise deuten darauf hin, dass neben PGE2 auch PGI2 und der hiervon adressierte IP-Rezeptor eine Rolle spielen. Dem soll nachgegangen werden und die Frage, inwieweit ausschließlich renal gebildetes oder systemisch gebildetes PGE2/PGI2 relevant ist, beantwortet werden. Wir werden auch der Fragestellung nachgehen, inwiefern COX-2 nicht nur postnatal, sondern bereits pränatal, also in der fetalen Entwicklungsphase der Niere, eine Rolle spielt. Die Beantwortung dieser Fragen wird unser Verständnis zur Rolle des COX-Systems bei der Nierenentwicklung vervollständigen und uns ein umfassenderes Bild unerwünschter Wirkungen beim Menschen infolge Analgetika-Gebrauch oder -Missbrauch geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen