Zelluläre Steuerung und Funktion der Isoenzyme von cGMP/cGMP-abhängigen Proteinkinasen

• Antragsteller: Professor Dr. Franz Hofmann
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 40833648

Der sekundäre Botenstoff cGMP vermittelt viele nützliche, aber möglicherweise auch schädliche Effekte endogener Signalmoleküle wie Stickstoffmonoxid (NO), Kohlenstoffrnonoxid (CO) und natriuretische Peptide. Ein besseres Verständnis der Signalwege jenseits von cGMP könnte neue Ansätze zur Behandlung wichtiger Krankheiten liefern. Bisherige Arbeiten konzentrierten sich auf die Untersuchung der (patho-) physiologischen Rolle der cGMP-abhängigen Proteinkinasen (cGK) und der Modulation von Phosphodiesterasen. Zwei Gene - cgkl und cgkll- codieren für die cGK. Im kardiovaskulären System werden cGMP -Effekte im Wesentlichen durch die cGKI vermittelt, von der wiederum zwei Isozymen - cGKIa und cGKIß, vorkommen. Wir haben verschiedene Mausmodelle mit globalen sowie zeitlich und räumlich kontrollierten Mutationen der cGKI etabliert und deren kardiovaskuläre Phänotypen analysiert. Die bisherigen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die cGKI in die Regulation des Blutdruckes und in Remodelling- Prozesse im Rahmen von Gefäßkrankheiten, axonaler Wegfindung und Lernen involviert ist, indem sie die Plastizität von glatten Gefaßmuskelzellen und Neuronen reguliert. Da cGKIknockout Mäuse multimorbide sind und meistens vor der 6ten Lebenswoche sterben, sind viele Untersuchungen nicht möglich. Darüber hinaus sind Untersuchungen zur Bedeutung der beiden Isozyme Icc und Iß, die z.B. beide in der glatten Gefaßmuskelzelle exprimiert werden, nicht möglich. Wir haben Mauslinien etabliert, die spezifisch im glatten Muskel entweder cGKIa oder cGKIß exprimieren. Vorläufige Untersuchungen zeigen, dass beide Mauslinien mindestens ein Jahr leben. Damit haben wir jetzt ein Mausmodell, mit dem wir am adulten und „gesunden" Tier die Bedeutung der cGKI-Isoenzyme fur die Regulation des kardiovaskulären Systems untersuchen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen