Einfluss von Tryptophan in der Nahrung auf das Mikrobiom des Darms und autoimmune Neuroinflammation
Immunologie
Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung bei jungen Erwachsenen, die durch fortschreitende Demyelinisierung und neuronalen Abbau gekennzeichnet ist. Es wird angenommen, dass die Krankheit hauptsächlich durch autoreaktive T-Zellen angetrieben wird, die sich im zentralen Nervensystem (ZNS) ansammeln und Myelinproteine und Lipide, aber auch neuronale und gliale Bestandteile angreifen. Neuere präklinische Daten deuten darauf hin, dass das Darmmikrobiom entscheidend an der Regulierung autoreaktiver Immunantworten in einem Mausmodell für MS, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), beteiligt ist. Darüber hinaus konnte kürzlich gezeigt werden, dass der Tryptophan (trp)-Stoffwechsel ein Schlüsselmechanismus zur Begrenzung der Immunantworten ist. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine diätetische Tryptophan (trp)-Depletion die experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) über das Darmmikrobiom reguliert, möglicherweise über eine veränderte Differenzierung und/oder ein verändertes Trafficking autoreaktiver Zellen als Ergebnis eines unausgewogenen Darmmikrobioms und eines veränderten Phänotyps und einer veränderten Funktion von Antigen-präsentierenden Zellen. Die Verifizierung dieser Hypothese und die Identifizierung der molekularen Schlüsselfiguren, die an diesem Prozess beteiligt sind, waren das übergeordnete Ziel dieses Förderantrags. Wir konnten zeigen, dass das Weglassen einer einzigen essentiellen Aminosäure - Tryptophan - in der Ernährung die ZNS-Autoimmunität in einem Mausmodell der Multiplen Sklerose aufhebt. Die diätetische Tryptophan-Restriktion führt zu beeinträchtigten enzephalitogenen T-Zell-Antworten und wird begleitet von einer milden intestinalen Entzündungsreaktion und einer tiefgreifenden phänotypischen Verschiebung der Darmmikrobiota. Die protektiven Effekte der Tryptophan-Restriktion sind in keimfreien Mäusen aufgehoben, aber unabhängig von kanonischen Wirtssensoren für intrazelluläre Tryptophan-Metaboliten. Wir schlussfolgern, dass eine diätetische Tryptophan-Restriktion die metabolischen Eigenschaften der Darm-Mikrobiota verändert, die wiederum einen Einfluss auf die enzephalitogenen T- Zell-Reaktionen haben. Diese Verbindung zwischen Darmmikrobiota, diätetischem Tryptophan und adaptiver Immunität könnte helfen, therapeutische Strategien zum Schutz vor autoimmuner Neuroinflammation zu entwickeln.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- "Dietary Tryptophan Links Encephalogenicity of Autoreactive T Cells with Gut Microbial Ecology." Nat Commun 10, no. 1 (Oct 25 2019): 4877
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-019-12776-4) - "Tryptophan Metabolism as a Common Therapeutic Target in Cancer, Neurodegeneration and Beyond." Nat Rev Drug Discov 18, no. 5 (May 2019): 379-401
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41573-019-0016-5) - "Constitutive Expression of the Immunosuppressive Tryptophan Dioxygenase Tdo2 in Glioblastoma Is Driven by the Transcription Factor C/Ebpβ." Front Immunol 11 (2020): 657
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(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00657)
