Einfluss von Tryptophan in der Nahrung auf das Mikrobiom des Darms und autoimmune Neuroinflammation

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Platten
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406052676

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) bei jungen Erwachsenen. Man nimmt an, dass MS hauptsächlich durch autoreaktive T-Zellen ausgelöst wird, die sich im ZNS ansammeln und Myelin Proteine attackieren. Aktuelle präklinische Daten legen nahe, dass sowohl dietätische Komponenten als auch das Mikrobiom des Darms die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen beeinflussen, möglicherweise durch eine Interaktion zwischen beiden Komponenten. Die essentielle Aminosäure Tryptophan (trp) und ihre Metabolite wurden bereits als wichtige Immunmodulatoren identifiziert.Präliminäre Studien unseres Labors zeigen, dass die Entstehung von experimenteller autoimmuner Enzephalitis (EAE), einem Mausmodell für MS, durch die Depletion von trp in der Nahrung verhindert werden kann, obwohl die Fähigkeit, eine antigenspezifische T-Zell Antwort zu initiieren, unbeeinträchtigt ist. In keimfreien Mäusen, hingegen zeigt die trp-freie Diät keinen protektiven Effekt. Die trp-freie Diät induziert die Expansion pro-inflammatorischer Taxa im Darm-Mikrobiom und führt zu einer milden Darmentzündung. Experimente mit DSS-induzierter Kolitis zeigen, dass Ein intestinale Inflammation per se jedoch allein nicht hinreichend für den protektiven, Effekt. Basierend auf diesen Daten postulieren wir, dass die Depletion von trp in der Nahrung autoimmune Neuroinflammation über das Mikrobiom des Darms limitiert. Veränderungen in der Zusammensetzung des Mikrobioms des Darms könnten die Differenzierung und Migration von T-Zellen beeinflussen, entweder über direkte Effekte oder über antigenpräsentierende Zellen. Wir planen, diese Hypothese zu verifizieren und Schlüsselmoleküle zu identifizieren, die eine Resistenz gegen die Induktion von EAE nach trp Deprivation vermitteln. Hierzu werden wir Effekte definierter Spezies auf die Regulation von ZNS Autoimmunität durch Fäkaltransplantation analysieren. In einem zweiten Arbeitspaket möchten wir den Einfluss von trp-Depletion in der Nahrung auf das Darm-Metabolom untersuchen und Metabolite identifizieren, die die Anhäufung antigenspezifischer T-Zellen im ZNS entweder verstärken oder limitieren. Um ein besseres Verständnis der zellulären Komponenten zu gewinnen, die eine Rolle bei der Induktion von EAE spielen, werden wir die räumliche und zeitliche Verteilung autoreaktiver T-Zellen in vivo verfolgen und Genexpressionsprofile analysieren um relevante Signaltransduktionsketten zu identifizieren. Außerdem möchten wir den Phänotyp antigenpräsentierender Zellen charakterisieren, die möglicherweise eine reversible "Re-Differenzierung" autoreaktiver T-Zellen induzieren könnte. Die Identifikation molekularer Ziele innerhalb der lokalen Mikroumgebung im Darm wird das Bild vervollständigen. Die Bestätigung der Effekte von trp-Depletion in der Nahrung im klinisch relevanteren schubförmig remittierenden MS Modell wird uns helfen unsere Erkenntnisse in therapeutische Ansätze zu übertragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen