FOR 2841:  Jenseits des Exoms - Auffindung, Analyse und Vorhersage des Krankheitspotenzials nichtkodierender DNA Varianten.

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie ; Informatik, System- und Elektrotechnik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400728090

Obwohl die Gesamtexom-Sequenzierung seltener genetischer Erkrankungen fast schon Routine ist, können nur maximal 50% Patienten molekular aufgeklärt werden. Theoretisch könnte die Gesamtgenom-Sequenzierung (WGS) diese Lücke schließen. Bei der Interpretation nicht-kodierenden Genomvarianten stehen Kliniker und Forscher jedoch vor zahlreichen Schwierigkeiten, da es keine allgemeingültigen Regeln zur Funktion des regulatorischen Genoms gibt. In einer Gruppe führender Spezialiste*innen und Forscher*innen aus den Bereichen Medizin, Neuropathologie, Bioinformatik, Einzelzell- und Organoid-Biologie konzentrieren wir uns auf ein zentrales Problem der modernen Humangenetik: Wie können Varianten, die strukturelle und regulatorische Regionen im nicht-codierenden Genom betreffen und für die es keine verallgemeinerbaren Regeln gibt als mögliche Ursache genetischer Erkrankungen sicher interpretiert werden? Unsere Hypothese ist, dass die Interpretation krankheitsverursachender nicht-kodierender Varianten möglich ist, wenn die wichtigsten genomischen Regionen, die an der Entwicklung und Aufrechterhaltung des kranken Gewebes beteiligt sind, bekannt sind. Wir sind uns bewusst, dass wir hierfür einen Atlas genomischer Regionen für jede einzelne Krankheitsgruppe benötigen. Daher konzentrieren wir uns auf drei beispielhafte Krankheitsgruppen: angeborene Myopathien und Hypothyreosen und auf somatische Mutationen als Folge akuter Nierenschädigungen. Wir verfolgen einen mehrgleisigen Ansatz: die Verbesserung der Verarbeitung und bioinformatischen Analyse von WGS-Rohdaten, die Verbesserung des Verständnisses der Auswirkungen der 3D-Genomstruktur auf die Genregulation, die Sammlung weit verstreuter Informationen zur Genregulation in einer zentralen Datenbank; und die Erforschung neuer genomischer Regulationsmechanismen. Die erhobenen epigenetischen Daten umfassen Histonmodifikationen, Chromatinzustände und -kontakte, hochauflösende Transkriptionsfaktor Bindungsstellen, regulatorische Netzwerke, und die Auswirkungen der Genomvarianten auf die Struktur und Funktion von Chromatinkontakten. Zur Modellierung der frühen menschlichen Entwicklung verwenden wir iPSC-abgeleitete 2D- und Organoid-Kulturen. Auf diese Weise können wir die Organentwicklung in Kultur modellieren die epigenetischen Modifikationen während der Organentwicklung auf Einzelzell-Ebene von Beginn an verfolgen. Unsere Bioinformatiker*innen verwenden die Ergebnisse der FOR zur Entwicklung von freier Software, die die Veränderungen im nicht-kodierenden Genom interpretieren wird. Wir möchten damit die WGS der klinischen Routine-Anwendung näherbringen. Beyond the Exome hat Zugriff auf gut charakterisierte Patienten(kohorten) mit Entwicklungsstörungen der Schilddrüse und des Muskels, bei denen trotz WES noch keine Diagnose gestellt werden konnte und in denen wir nun die Ursachen aufklären wollen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen

Projekte

• Die Auswirkungen nicht-kodierender Duplikationen auf Genregulation und Pathogenese (Antragsteller Mundlos, Stefan )
• Die Bindung von Transkriptionsfaktoren der GRHL/CP2-Familie and von NKX2-1 an ihre DNA Erkennungssequenzen (Antragsteller Heinemann, Udo ;  Schmidt-Ott, Kai )
• Die Rolle der dynamischen Genexpression in myogenen Stammzellen (Antragstellerin Birchmeier, Carmen )
• Die Suche nach der Signatur und den Ursachen von Muskeldystrophien, die mit einer Dysfunktion Kernhülle assoziiert sind, mit Hilfe von Einzelzell-Multiomik (Antragsteller Robson, Michael ;  Stenzel, Werner )
• Ein umfassendes Verzeichnis regulatorischer Elemente und ihrer Rolle in menschlichen Krankheiten (Antragsteller Leser, Ulf ;  Seelow, Dominik )
• Entwicklung von Software zur besseren Beurteilung der Auswirkungen nicht-kodierender Varianten auf die Genexpression - Nutzung der Ergebnisse dieser Forschungsgruppe in der Klinik (Antragsteller Seelow, Dominik )
• Epigenomische Kartierung der myogenen Regulation in der menschlichen Muskelentwicklung (Antragsteller Ohler, Uwe )
• Funktionelle Charakterisierung nicht-kodierender Varianten in krankheitsverursachenden Regionen der benignen Choreoathetose (CAHTP) und der Schilddrüsenfehlentwicklung (CHTD) (Antragsteller Krude, Heiko )
• Gleichzeitiges Aufdecken von Strukturvarianten in mehreren Genomen mit Hilfe von Linked-Read Sequenzierungsdaten (Antragstellerin Kehr, Birte )
• Hochauflösendes Mapping genomischer Elemente mit Relevanz für die Muskelentwicklung und deren gezieltes Mutationsscreening bei Patienten mit kongenitaler Myopathie und kongenitaler Muskeldystrophie (Antragstellerinnen / Antragsteller Gouti, Ph.D., Mina ;  Schülke-Gerstenfeld, Markus )
• Klonale Evolution von somatischem Mosaizismus während der Progression von akuten zu chronischen Nierenerkrankungen (Antragstellerinnen / Antragsteller Sanders, Ashley ;  Schmidt-Ott, Kai )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Schülke-Gerstenfeld, Markus )

• Sprecher: Professor Dr. Markus Schülke-Gerstenfeld