Optimierung des Behandlungsablaufs bei retinaler Gentherapie zur Verbesserung des Therapieerfolges

• Antragsteller: Professor Dr. Mathias Seeliger
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399487171

Die Gentherapie der Retina ist eine neue, vielversprechende Behandlungsmethode für erbliche Netzhauterkrankungen. Präklinische Studien von vielen Gruppen weltweit legen einen baldigen klinischen Einsatz bei dieser Gruppe potentiell zur Erblindung führender Erkrankungen nahe. Nach einer relativ schnellen Phase der Translation in die Klinik haben nun eine Reihe klinischer Studien begonnen bzw. sind in Vorbereitung. Traditionell liegt der Fokus in diesem Feld auf der Erschließung neuer Krankheitsbilder und der Entwicklung neuer Vektoren, während die Möglichkeiten für die Optimierung des Behandlungsablaufs bisher eher kaum genutzt wurden. Wir glauben jedoch, daß wesentliche Verbesserungen hinsichtlich der Effizienz und der Dauerhaftigkeit des Therapieerfolges auf diesem Wege möglich sind.Eine besonders hohe Wichtigkeit für den Behandlungserfolg hat unserer Meinung nach die Qualität der subretinalen Anwendung. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, daß sich Retina und retinales Pigmentepithel zum Zeitpunkt der Injektion trennen und später, wenn die Injektionsblase resorbiert wurde, wieder zusammenkommen. Nach unserer Kenntnis gibt es jedoch keine gesicherten, umfassenden Daten hinsichtlich potentiell wichtiger Kenngrößen wie bestes Injektionsvolumen, Größe der Abhebung und Druckverhältnisse, sowie zum optimalen Zeitpunkt im Tagesverlauf.Wir haben daher Studien in dieser Richtung im Mausmodell durchgeführt, die auf unserem über die Jahre entwickelten Standard beruhen. Es ergab sich, daß die morphologische Ultrastruktur doch stärker in Mitleidenschaft gezogen war als vermutet. Insbesondere fanden wir, daß es oft zu einem Abriß der Außensegmente der Photorezeptoren kommt und diese nicht einfach aus der Verbindung mit den RPE-Zellen herausgleiten.Basierend auf diesen Ergebnissen haben wir eine Pilotstudie durchgeführt, um herauszufinden, ob eine geschickte Wahl des Injektionszeitpunktes das Ergebnis verbessern kann. Dabei haben wir an eine mögliche tageszeitliche Schwankung der mechanischen Verbindung von Photorezeptoren und Pigmentepithel gedacht, die unserer Erwartung nach zum Zeitpunkt des sogenannten Disc Shedding minimal sein sollte. Tatsächlich zeigte das Ergebnis, daß die Behandlung zum vermuteten Zeitpunkt des Disc Sheddings weniger Schaden verursachte als eine Behandlung 12 Stunde später. In diesem Antrag wollen wir Optionen für eine verbesserte Behandlung mittels optimaler Synchronisation mit dem tageszeitlichen Rhythmus untersuchen, um für eine gegebene Therapie das bestmögliche Ergebnis zu erzielen. Neben den akuten Effekten auf die Morphologie wollen wir auch das Langzeitergebnis in Modellen humaner Erkrankungen evaluieren und die Rolle von stäbchen- und zapfenvermitteltem Sehen in bezug auf diese Fragestellung erarbeiten. Die vor kurzem gezeigte Möglichkeit, das Disc Shedding beim Menschen in vivo zu beobachten, zeigt, daß die hier untersuchten Verbesserungsmöglichkeiten schon bald eine klinische Relevanz erhalten könnten.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2127: Gen- und Zellbasierte Therapien für die Behandlung neuroretinaler Degeneration
• Kooperationspartner: Professor Dr. Martin Biel; Professor Dr. Uwe Wolfrum