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Projekt
Untersuchung des Zusammenspiels von veränderten Kalziumsignalen und der Umstrukturierung des Aktinzytoskeletts in Podozyten bei FSGS mittels in vivo Bildgebung
Antragsteller
Dr. Matthias Johannes Hackl
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386793560
Der Verlust von Podozyten ist entscheidend für die Entstehung einer fokalen segmentalen Glomeru-losklerose (FSGS). Gehen einzelne Podozyten verloren, hypertrophieren zunächst die benachbarten Podozyten, um die Funktion der Filtrationsbarriere aufrecht zu erhalten. Diese Hypertrophie ist aber nur begrenzt möglich: Wenn mehr als ca. 20 % der Podozyten eines Glomerulus verloren gehen, kommt es zur Glomerulosklerose. Das Aktinzytoskelett und dessen Regulation über Kalziumsignale spielen bei den Anpassungsvorgängen im Rahmen der Podozytenhypertrophie, beim Erhalt der diffizilen Podozytenarchitektur und beim Verhindern des Ablösens der Podozyten von der glomerulären Basalmembran eine zentrale Rolle. Daher adressiert dieses Projekt die fundamentale Frage, wie das Zusammenspiel von krankheitsbedingt veränderten intrazellulären Kalziumsignalen und der Umbau des Aktinzytoskeletts gemeinsam das Voranschreiten zu einer FSGS begünstigen. Hierzu verwenden wir einen multimodalen, bildgebungstechnisch fokussierten Ansatz, der intravitale Multiphotonenmikroskopie, innovative genetische Mausmodelle, serielle Multiphotonenmikroskopie und Superresolutionsverfahren vereint. Übergeordnetes Ziel dieses Antrags ist, den pathogenetischen Effekt von Kalziumsignalen im Podozyten detailliert zu untersuchen und die Auswirkungen auf den Umbau des Aktinzytoskeletts zu charakterisieren. Konkret werden wir hierzu (1) intrazelluläre Kalziumspiegel und Aktinumbauprozesse während der Podozytenhypertrophie analysieren, (2) den Effekt von podozytären Angiotensin II Typ 1 Rezeptoren auf intrazelluläre Kalziumspiegel untersuchen und (3) mit Hilfe optogenetischer Proteine einen basalen Kalziumeinstrom in Podozyten auslösen, die darin involvierten Ionenkanäle charakterisieren und den daraus resultierenden Umbau des Aktinzytoskeletts darstellen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
