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KFO 329:  Molekulare Mechanismen von Podozyten-Erkrankungen – die Nephrologie auf dem Weg zur Präzisionsmedizin

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung seit 2018
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386793560
 
Weltweit leiden mehr als 200 Millionen Menschen an den Folgen einer chronischen Niereninsuffizienz. Dabei spielen Erkrankungen des Nierenfilters, der Glomeruli, eine herausragende Rolle. Im Mittelpunkt glomerulärer Erkrankungen stehen Schädigung und Verlust der glomerulären Epithelzellen, der Podozyten. In den vergangenen Jahren wurde eine Reihe von Mutationen in Genen identifiziert, die spezifisch in Podozyten exprimiert werden und ursächlich für das Auftreten einer Proteinurie, Glomerulosklerose sowie einer terminalen Niereninsuffizienz im Verlauf sind. Diese und andere Studien haben unser Verständnis über die Funktionsweise des Nierenfilters revolutioniert. Bereits der physiologische Verlust von Podozyten im Alter führt zu einer zunehmenden Nierenfunktionseinschränkung. Dabei können eine Vielzahl von Signalwegen die podozytäre Funktion beeinträchtigen und histo-pathologisch zu dem Bild der fokalen und segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) führen. Dieses zunehmend detailliertere Verständnis hat bisher jedoch nicht zu verbesserten Therapieoptionen geführt. Dies gilt insbesondere für FSGS Patienten mit einer Rekurrenz der Grunderkrankung nach Nierentransplantation. Die hier beantragte KFO basiert auf der Überzeugung, dass die FSGS keine einheitliche Erkrankung darstellt. Sie ist vielmehr das histo-pathologische Korrelat einer Vielzahl unterschiedlicher glomerulärer Erkrankungen. Die Entwicklung gezielter therapeutischer Ansätze setzt jedoch die Unterscheidung der unterschiedlichen pathophysiologischen Entitäten und der damit verbundenen spezifischen molekularen und zellbiologischen Veränderungen voraus. Im Rahmen dieser KFO werden wir die molekularen Erkenntnisse über spezifische Signalwege sowie Genmutationen, die an der Entwicklung der FSGS beteiligt sind, nutzen, um neue diagnostische und therapeutische Ansätze für Patienten mit FSGS zu etablieren. Hierfür werden wir spezifische Pathomechanismen analysieren – u.a. die Rolle der Schlitzmembran und assozierter Signalwege, die Regulation des Zytoskeletts, transkriptionale Netzwerke, sog. non-coding RNA-Moleküle sowie mitochondriale und metabolische bzw. inflammatorische Signalwege. Es ist das Ziel, (1) ein Patienten-spezifisches Verständnis über die molekularen Grundlagen der Erkrankung zu gewinnen, (2) diagnostische Marker zu identifizieren und (3) personalisierte Therapieansätze zu entwickeln. Die KFO wird einen essentiellen Beitrag leisten, den enormen Wissenszuwachs über die glomeruläre Funktion aus dem Labor in die Klinik zu übertragen. Dabei besteht eine enge Kooperation mit dem Zentrum für klinische Studien an der Universität zu Köln, um ein deutschlandweites Register für Nierenbiopsie-, Serum- und Urinproben sowie die entsprechenden medizinischen Verläufe von FSGS-Patienten zu etablieren. Wir sind überzeugt, dass diese KFO neue diagnostische und therapeutische Ansätze aufzeigen wird, die eine spezifischere und optimierte Therapie für FSGS-Patienten ermöglicht.
DFG-Verfahren Klinische Forschungsgruppen

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