Ziel-Epitope des monoklonalen Autoantikörper-Repertoires bei Autoimmun-Enzephalitis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des erfolgreich abgeschlossenen Projektes war es möglich, in einem translationalen Ansatz humane monoklonale Autoantikörper von Patienten mit einer NMDA-Rezeptor- oder anderen autoimmunen Enzephalitis hinsichtlich ihrer Epitop-Bindung zu untersuchen. Kern des Projektes bildete der Aufbau einer Plattform zur Klonierung und rekombinanten Herstellung von Patienten-Autoantikörpern auf monoklonaler Ebene. Die Anwendung und weitere Optimierung dieser Methode erlaubte es im Rahmen des Vorhabens, aus dem Liquor von Patienten mit autoimmunen Enzephalitiden und neurologischen Symptomen im Rahmen einer COVID-19-Infektion krankheitsspezifische Antikörper zu isolieren und detailliert in vitro und in vivo zu untersuchen. Im Ergebnis konnten wichtige Befunde zur Pathogenität einzelner Autoantikörper erhoben und publiziert werden. Außerdem war es mit den monoklonalen Patienten-Antikörpern möglich, mithilfe von Immunpräzipitation und Massenspektrometrie die Ziel-Antigene der humanen Antikörper zu identifizieren. Diese Ergebnisse lieferten vollkommen neue Informationen zur Wirkweise krankheitsverursachender Autoantikörper und stellen damit den wichtigen Ausgangspunkt zur Entwicklung neuer Immuntherapien dar. Mit einigen Antikörpern war es sogar möglich, mittels Kryo-Elektronenmikroskopie auf atomarer Ebene die Bindung an den Ziel-Rezeptor zu zeigen und damit die Wirkungsweise der Antikörper aufzudecken. Bedingt durch die Corona-Pandemie und die temporäre Fokussierung auf wissenschaftliche Fragen zum SARS-CoV-2-Coronavirus erfolgte die Klonierung von neutralisierenden Antikörpern gegen die an die menschlichen Zellen andockende Untereinheit des Virus. Die hochaffinen neutralisierenden Antikörper wurde in Partnerschaft mit einem mittelständischen deutschen Unternehmen präklinisch weiterentwickelt, inclusive des Wirknachweises in vivo in Hamstern. Auch wenn die Durchführung einer klinischen Studie nach einer umfassenden Wirtschaftlichkeitsprüfung nicht fortgeführt wurde, stehen die Zelllinien zur Herstellung der schützenden Antikörper im Rahmen eines ‚pandemic preparedness‘-Konzepts weiter zur Verfügung. Eine bemerkenswerte unerwartete Beobachtung bestand darin, dass ein Teil hochgradig virus-bindender und -neutralisierender Antikörper gegen murines Hirngewebe kreuzreagiert. Folgeuntersuchungen werden zeigen, ob diese Kreuzreaktivität Ausdruck eines ‚molekularen Mimikrys‘ ist und potentiell zum Auftreten virusassoziierter neurologischer Beschwerden im Sinne eines Long-Covid/Post-Covid-Syndroms beiträgt. Insgesamt hat das Projekt zahlreiche neue wissenschaftliche Erkenntnisse hervorgebracht. Gerade die wachsende Erkenntnis, dass/wie virale Infektionen zu neuronaler Autoimmunität führen können, wird zahlreiche Folgeprojekte mit hoher unmittelbaren medizinischen Relevanz stimulieren und lässt erwarten, dass sich die Herangehensweise an Antikörper-vermittelte neurologische und psychiatrische Erkrankungen in den kommenden Jahren noch einmal dramatisch ändern wird. Die in diesem Antrag erhobenen Daten konnten in den führenden Journalen des Wissenschaftszweiges veröffentlicht werden, u.a. in Science, Cell oder JEM.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A Therapeutic Non-self-reactive SARS-CoV-2 Antibody Protects from Lung Pathology in a COVID-19 Hamster Model. Cell 183(4):1058-1069.e19 (2020)
Kreye J, Reincke SM, Kornau HC, Sánchez-Sendin E, Corman VM, Liu H, et al., …Prüss H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.049) - Human Cerebrospinal Fluid Monoclonal LGI1 Autoantibodies Increase Neuronal Excitability. Ann Neurol 87(3):405-418 (2020)
Kornau HC, Kreye J, Stumpf A, Fukata Y, Parthier D, Sammons RP, Imbrosci B, Kurpjuweit S, Kowski AB, Fukata M, Prüss H, Schmitz D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ana.25666) - A combination of cross-neutralizing antibodies synergizes to prevent SARS-CoV-2 and SARS-CoV pseudovirus infection. Cell Host Microbe 29(5):806-818.e6 (2021)
Liu H, Yuan M, Huang D, Bangaru S, …, Kornau HC, Reincke SM, Prüss H, Kreye 31,3 J, Wu NC, Ward AB, Wilson IA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.04.005) - Autoantibodies in neurological disease. Nat Rev Immunol 1-16
Prüss H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41577-021-00543-w) - Encephalitis patient-derived monoclonal GABAA receptor antibodies cause epileptic seizures. J Exp Med 218(11):e20210012 (2021)
Kreye J, Wright SK, van Casteren A, Stöffler L, … Geis C, Fukata Y, Fukata M, Prüss H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1084/jem.20210012) - Structural and functional ramifications of antigenic drift in recent SARS-CoV-2 variants. Science 373(6556):818-823 (2021)
Yuan M, Huang D, Lee CD, Wu NC, Jackson AM, …, Reincke SM, Prüss H, Kreye J, Nemazee D, Ward AB, Wilson IA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/science.abh1139) - SARS-CoV-2 Beta variant infection elicits potent lineage-specific and cross-reactive antibodies. Science 18;375:782-287 (2022)
Reincke SM, Yuan M, Kornau HC, Corman V, …, Prüss H, Wilson IA, Kreye J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/science.abm5835) - Structural mechanisms of GABAA receptor autoimmune encephalitis. Cell 185(14):2469-2477.e13 (2022)
Noviello C, Kreye J, Teng J, Prüss H, Hibbs R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.025)
