Ziel-Epitope des monoklonalen Autoantikörper-Repertoires bei Autoimmun-Enzephalitis

• Antragsteller: Professor Dr. Harald Prüß
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389638682

Erst vor wenigen Jahren entdeckt, wurde die Anti-NMDA-Rezeptor-(NMDAR-)Enzephalitis zu einer der häufigsten Formen einer neu aufgetretenen Hirnentzündung und damit einer wichtigen Differentialdiagnose von Störungen der Psyche und des Gedächtnisses. Charakteristische Symptome umfassen Halluzinationen, Katatonie, Bewusstseinsstörungen, epileptische Anfälle, Hypoventilation, Hyperkinesen und autonome Störungen. Autoantikörper gegen den NMDAR sind dabei direkt pathogen, indem sie zur Rezeptor-Internalisierung und synaptischen Übertragungsstörung führen.Kürzlich konnten wir aus dem Liquor von Patienten mit NMDAR-Enzephalitis monoklonale humane Autoantikörper rekombinant herstellen, indem wir einzelne B-Zellen und Plasmazellen isolierten und deren leichte und schwere Immunglobulin-Ketten klonierten. Diese monoklonalen NMDAR-Autoantikörper sind inzwischen zentrale Werkzeuge für histologische und elektrophysiologische Testverfahren sowie hochauflösende Mikroskopie geworden. Überraschenderweise ist die Mehrheit der identifizierten Antikörper aber gegen andere hirn-spezifische Proteine gerichtet, beispielsweise auf der Oberfläche von Astrozyten, axonalen Faserverbindungen, Hippocampus- und Kleinhirnneuronen, Endothelzellen oder Plexus choroideus. Erste Identifizierungen der Zieleiweiße zeigen, dass diese Autoantikörper gegen Schlüsselproteine von neuronaler Funktion, Neurodegeneration und Autoimmunität gerichtet sind.Die neuen Autoantikörper könnten daher gleichermaßen pathogen sein und auf diese Weise zum variablen klinischen Spektrum nicht nur der Enzephalitis beitragen, unter anderem durch Veränderungen von Ionenkanälen und Oberflächenrezeptoren. Der vorliegende Antrag zielt daher darauf ab, diese Zieleiweiße des humanen Liquor-Antikörperrepertoires mittels Antikörper-Klonierung, Immunpräzipitation und Massenspektrometrie zu identifizieren. Zusätzlich sollen die Antikörper-Spezifitäten mit denen anderen Enzephalitis-Patienten und gesunder Kontrollen verglichen werden. Die Beantwortung dieser Fragen wird einen wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn zum kausalen Zusammenhang zwischen Autoimmunität und neuropsychiatrischen Krankheiten liefern und mögliche Zielstrukturen für neue Therapieansätze solcher Erkrankungen identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen