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Projekt
Regulation und Funktion der ERV-lncRNAs in postmitotischen Neuronen
Antragstellerin
Dr. Kyung Min Noh
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung von 2017 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389581024
In den vergangenen Jahren wurde intensiv nach regulatorischen Mechanismen gesucht, die innerhalb kürzester Zeit zur initialen Erwerbung von Genzuständen führen können, sowie über einen langen Zeitraum bestehen bleiben und somit zur langfristigen Erhaltung solcher beitragen. Dabei hat die Chromatin-Regulation zunehmend an Interesse gewonnen, welche nicht in der DNA selbst veranlagt ist. Aufregende neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass regulatorische Elemente, inklusive lange nicht-kodierende RNAs, Chromatin Umstrukturierungen herbeiführen können. Ein zunehmend wichtiges Thema ist die von endogenen Retroviren herbeigeführte Genregulation und Beeinflussung der Chromatin Struktur durch die Produktion von lncRNAs. Unsere zentrale Hypothese besagt, dass externe Einflüsse während neuronaler Reifungsprozesse robuste Veränderungen der Expressionsprofile spezifischer lncRNA bewirken. Umfassende Analysen der ERV-lncRNA Expression und ihrer regulatorischen Netzwerke versprechen neue fundamentale Einblicke in Genexpressions-Mechanismen zu liefern, welche die normale Gehirnzell-Reaktion steuern, sowie derer, die neurologischen Krankheiten zu Grunde liegen. Wir haben vor unsere Arbeitshypothese durch folgende drei zusammenhängende, spezifische Ziele zu testen:1)Untersuchung der Regulation von ERV-lncRNAs in post-mitotischen Neuronen in An- und Abwesenheit von externen Stimuli. Wir werden von den neuesten Genom- und Epigenom-Sequenzierungsmethoden Gebrauch machen, um neue Zusammenhänge zwischen den regulatorischen Netzwerken der lncRNAs und Genexpressionsprofilen im Kontext von post-mitotischen Neuronen und deren externer Stimulation aufzudecken; 2)Bestimmung der funktionalen Bedeutung einer Ziel-ERV-lncRNA. Wir planen unsere entwickelten Methoden zur Manipulation der Expression einer spezifischen ERV-lncRNA in post-mitotischen Neuronen auszunutzen, um Gewinn-und Verlustfunktionsexperimente durchzuführen. Dies dient der Bestimmung ihrer kausalen Rolle in der Genexpressionsregulation; 3)Untersuchung des Einflusses von ATRX auf die Expression von ERV-lncRNAs in Neuronen. Wir beabsichtigen unsere Arbeiten über ERV-lncRNAs in stimulierten Neuronen auf Krankheitsparadigmen auszuweiten. Dazu wollen wir den Einfluss von ATRX, ein Mitglied der Chromatin verändernden Protein-Faktoren, dessen Mutation aufgrund eines Funktionsverlusts zu einem komplexen neurologischen Syndrom führt, auf die Expression von ERV-lncRNAs untersuchen. Zusammengenommen werden unsere Untersuchungen neue entscheidende Informationen über die epigenetische Regulation der neuronalen Aktivierung liefern. Die Identifizierung von Genen und Gen-Netzwerken, die einen veränderten Chromatin Zustand aufweisen, wird dazu beitragen die epigenetische Landschaft während der kritischen Phase der neuronalen Aktivierung zu beschreiben. Das dadurch erworbene Wissen wird potentiell zur Entwicklung von neuen Behandlungsmethoden beitragen, die ein Fortschreiten von neurologischen Krankheiten bremsen können.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
