Einfluss einer Hemmung des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) auf die Schleimhauttoxität der Strahlentherapie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Viele menschliche Tumoren zeigen eine erhöhte Expression des Rezeptors für den Epidermalen Wachstumsfaktor (epidermal growth factor receptor, EGFR). Dies geht mit einer schlechteren Prognose in Bezug auf eine Strahlentherapie einher. Eine Aktivierung des EGFR kann neben den natürlichen Liganden auch durch ionisierende Strahlung erfolgen und führt u. a. zu einer verstärkten Proliferation, Reparatur von DNA-Schäden und einem erhöhten Tumorzellüberieben. Präklinische und klinische Untersuchungen der letzten Jahre belegen, dass eine Hemmung des EGFR diesen Resistenzmechanismen entgegenwirken und die Ergebnisse der Strahlentherapie verbessern kann. Dies konnte vor allem für Tumoren im Kopf-Hals-Bereich gezeigt werden. Unklar ist, wie sich eine EGFR-lnhibition auf Strahleneffekte an Normalgeweben, d. h. Nebenwirkungen der Therapie, auswirkt, da auch normale Zellen, vor allem in Epithelien der Schleimhäute, eine EGFR-abhängige Signalübertragung aufweisen können. Die Strahlenreaktion der Mundschleimhaut, Mucositis enoralis, ist eine häufige, schwerwiegende und oft Dosis limitierende Nebenwirkung der kurativen Therapie von Kopf-Hals-Tumoren. Aus diesem Grund sollte im vorliegenden, tierexperimentellen Vorhaben die Auswirkung einer EGFR-Hemmung mittels eines monoklonalen Antikörpers (Cetuximab) oder eines Tyrosin-Kinase-Inhibitors (Eriotinib) auf die orale Mukositis charakterisiert und quantifiziert werden. Die Ergebnisse sind auf vergleichbare Gewebe, wie die Schleimhaut der Speiseröhre und des Darmes übertragbar. Die Wirkung der EGFR-lnhibition wurde in Kombination mit einer kliniknahen, fraktionierten Bestrahlung (konstante Dosen pro Fraktion, ein- bzw. zweiwöchige Bestrahlung) untersucht. Repopulierungsvorgänge, d. h. die strahleninduzierte Regenerationsantwort der Schleimhaut, beginnt am Ende der ersten Bestrahlungswoche. Aus diesem Grund erfolgte die Inhibitor-Applikation bei zweiwöchiger fraktionierter Bestrahlung über den gesamten Zeitraum, nur in der ersten Bestrahlungswoche (keine Repopulierung) oder nur in der zweiten Bestrahlungswoche (aktive Repopulierung), um mögliche Einflüsse aufdie Induktions- und die aktive Phase darstellen zu können. Im Verlauf des Projektes konnte nachgewiesen werden, dass der zur EGFR-Hemmung vorgesehene monoklonale Antikörper, Cetuximab, nicht spezifisch mit dem EGFR der Maus interagiert. Dies widerspricht eindeutig der grundlegenden Annahme einer vergleichbaren Verteilung des Antikörpers in Biodistributionsstudien in kleinen Labornagern. Dennoch ergab sich bei einwöchiger Fraktionierung in Kombination mit Cetuximab eine signifikante Erhöhung der Strahlentoleranz. Diese muss auf unspezifische Effekte des Antikörpers zurückgeführt werden. Es ist jedoch festzustellen, dass die unspezifischen Effekte, welche beim Menschen zusätzlich zur spezifischen Hemmung des EGFR anzunehmen sind, nicht zu einer Erhöhung, sondern eher zu einer Verminderung der Nebenwirkungen einer Strahlentherapie an den Schleimhäuten führen. Die Applikation von Erlotinib resultierte in allen Protokollen in einer Reduktion der Nebenwirkungen an der Mundschleimhaut bei fraktionierter Bestrahlung. Der Mechanismus dieses Effekts bleibt unklar; histologische Untersuchungen ergaben bisher keinen Aufschluss. Festzustellen ist aber auch hier, dass auf Grund der vorliegenden Ergebnisse im Rahmen einer Strahlentherapie in Kombination mit Erlotinib eine erhöhte Schleimhauttoxizität nicht zu erwarten ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Effect of EGFR inhibition by Cetuximab (CET) on oral mucositis (mouse) during fractionated Irradiation. 11th Wolfsberg Meeting on Molecular Radiation Biology/Oncology, Ermatingen, CH, 27.-29.06.2009 Molec. Radiat. Blol./Oncol. 8, 2009, 60 (ISBN 3-9808819-5-4)
Schmidt, M., Dörr, W.
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Effect of Inhibition of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) on oral mucositis (mouse) during fractionated radiotherapy. GBS2009, 12. Jahrestagung der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung, Essen, D, 30.09.-02.10.2009, Tagungsband, S.143
Schmidt, M., Heinisch, J., Schreiber, T., Haagen, J., Dörr, W.
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Expression of EGFR and distribution of Cetuximab in normal tissues (mouse). ERR 2009 - 37th Annual Meeting of the European Radiation Research Society, Prag, CZ, 26.-29.08.2009 Abstracts, Manus Ltd., Prague 2009, p. 151 (ISBN 978-80-86571-03-4)
Puttrich, M., Schmidt, M., Dörr, W.
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Expression of EGFR and distribution of Cetuximab in normal tissues (mouse. GBS2009, 12. Jahrestagung der Gesellschaft für Biologische Strahlenforschung, Essen, D, 30.09.-02.10.2009, Tagungsband, S. 135
Puttrich, M., Schmidt, M., Dörr, W.
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Verteilung des anti-EGFR-Antikörpers Cetuximab in Normalgeweben der Maus. Symposium Experimentelle Strahlentherapie und klinische Strahlenbiologie, Dresden, 04.-06.03.2010 Exp. Strahlenther. Klin. Strahlenbiol. 19, 2010, 137-140 (ISSN 1432-864X)
Puttrich, M., Schmidt, M., Dörr, W.
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Effect of Inhibition of the epidermal growth factor receptor (EGFR) on oral mucositis (mouse) during fractionated radiotherapy. Symposium Experimentelle Strahlentherapie und klinische Strahlenbiologie, Dresden, 11.-12.02.2011, Exp. Strahlenther. Klin. Strahlenbiol. 20, 2011, 209-213 (ISSN 1432-864X)
Schmidt, M., Heinisch, J., Schreiber, T., Haagen, J., Dörr, W.
