Neue Perspektiven für Lewis-Säure katalysierte [2+2]-Cycloadditionen von Allenoaten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Hebelophyllen E ist Teil einer kleinen cis-verknüpften Caryophyllen-artigen Sesquiterpen-Familie, welche Ende der 1990er aus dem Pilz "Hebeloma longicaudum" isoliert wurde. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zunächst eine Methodik zum Aufbau des Schlüsselmotivs - ein geminales Dimethylcyclobutan - entwickelt. Hierbei wurde ein neuartiger Oxazaborolidinium-katalysator entdeckt, welcher eine [2+2] Cycloaddition zwischen einem Alken und einem Allenoat mit hoher asymmetrischer Induktion ermöglichte. Interessant war zudem die bemerkenswerte Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen, welche einen entscheidenden Vorteil zu bisherigen Systemen darstellte. Anhand einer kleinen Substratbreite konnte gezeigt werden, dass terminale Alkene sowie geschützte Alkohole einsetzbar sind. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde anschließend die Synthese angegangen. Hierbei kam ein hoch funktionalisiertes Alken, welches über mehrere Stufen im großen Maßstab hergestellt werden konnte, zum Einsatz. Nach erfolgreicher [2+2] Cycloaddition, stellte die anschließende Reduktion der ungesättigten Einheit am Cyclobutan eine weitere Hürde in der Synthese dar. Mehrere achirale Reduktionsmittel verdeutlichten, dass sowohl sterisch als auch thermodynamisch eine trans-Verknüpfung bevorzugt gebildet wird. Letztendlich konnte Kupferhydrid in Kombination mit einem chiralen Liganden eingesetzt werden, um die inhärente Substratkontrolle zu überschreiben. Über mehrere darauffolgende Standardtransformationen gelang somit die erste Synthese des Naturstoffs (~0.5% Gesamtausbeute über 16 Stufen). Der erfolgreiche synthetische Zugang ermöglichte zudem die vollständige Charakterisierung der bisher unbekannten Relativkonfiguration von Hebelophyllen E. Nach der erfolgreichen Totalsynthese befassten sich weitere Studien mit der Erweiterung der Substratbreite. Durch den Einsatz eines Thio-Analogons des Allenoates konnten aktivierte Alkene wie Styrole, Diene, und Enine mit durchwegs guten Ausbeuten und Enantioselektivitäten umgesetzt werden. Interessant waren hier auch mechanistische Studien, die zeigten, dass die [2+2] Cycloaddition konzertiert verläuft. Hierdurch waren - im Gegensatz zu den meisten [2+2] Cycloadditionen - stereospezifische Reaktionen möglich.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Allenoates in Enantioselective [2+2] Cycloadditions: From a Mechanistic Curiosity to a Stereospecific Transformation, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 15943-15949
J. M. Wiest, M. L. Conner, M. K. Brown
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Synthesis of (−)‐Hebelophyllene E: An Entry to Geminal Dimethyl‐Cyclobutanes by [2+2] Cycloaddition of Alkenes and Allenoates, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 4647-4651
J. M. Wiest, M. L. Conner, M. K. Brown
