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Projekt
Immunmodulation durch metagenomische DNA der gastrointestinalen Mikrobiota Neugeborener Kinder
Antragsteller
Professor Dr. Wolfgang Florian Fricke
Fachliche Zuordnung
Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
Förderung
Förderung von 2016 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316130265
Störungen in der Wechselwirkung zwischen gastrointestinaler Mikrobiota und dem Immunsystem des Wirts, allgemein als Dysbiose bezeichnet, werden mit einer Vielzahl unterschiedlicher Krankheiten in Verbindung gebracht, zum Beispiel chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Antibiotika-assoziierten Durchfallerkrankungen oder Adipositas. Eine Kontrolle der gastrointestinalen Immunantwort ist besonders wichtig in neugeborenen Kindern, die im Aufbau einer Mikrobiota begriffen sind und sich vor überzogenen Entzündungsreaktionen im Kontakt mit potentiell pathogenen Bakterien schützen müssen. Trotz einer wachsenden Anzahl von Hinweisen auf eine funktionelle Rolle des gastrointestinalen Mikrobioms für die Dysbiose, ist es bisher nicht gelungen, klare Parameter für die Diagnose einer Dysbiose auf der Ebene der Mikrobiota zu definieren. Der menschliche Wirt kann Mikroorganismen über Rezeptoren wie TLR9 aus der Gruppe der "Toll-like receptors" wahrnehmen. TLR9 erkennt kurze, spezifische Oligomere innerhalb der mikrobiellen DNA und ist sowohl an der pro-inflammatorischen Aktivierung als auch an der anti-inflammatorischen Modulation der Immunantwort des Wirts beteiligt. Die Charakterisierung der Mikrobiota über eine fäkale Metagenom-Analyse zur Quantifizierung von TLR9-aktivierenden und TLR9-regulierenden Sequenzmotiven, in Kombination mit TLR9-abhängigen experimentellen immunologischen Versuchen, stellt eine attraktive Methode zur Untersuchung von Wirts/Mikrobe-Wechselwirkungen dar, da sie das Potenzial besitzt, Sequenz-basierte diagnostische Biomarker für die gastrointestinaler Dysbiose zu identifizieren.Unsere vorläufigen Daten weisen darauf hin, dass die fäkale Mikrobiota Neugeborener im Vergleich zu der Erwachsener eine reduzierte Aktivierung on TLR9 aufweist. Zusätzlich unterscheidet sie sich durch eine veränderte Metagenom-Zusammensetzung im Hinblick auf bekannte TLR9-bindende Sequenzen. Deshalb schlagen wir eine weiterführende Untersuchung vor mit dem Ziel, eine menschlichen Kohorte von Neugeborenen und Erwachsenen zusammenzustellen und die Immunantwort auf fäkale metagenomische DNA in vitro zu erfassen und zu vergleichen (Objektiv I), eine metagenomische Sequenzierung der Proben durchzuführen, die prozentuale Häufigkeit von immunstimulierenden TLR9-Agonisten und immunmodulierenden TLR9-Antagonisten quantitativ zu bestimmen und Modelle für die Metagenom-basierte Vorhersage von Immunantworten zu entwickeln (Objektiv II), und schliesslich den Beitrag der oralen Stimulierung mit fäkaler metagenomischer DNA zur gastrointestinalen Immunreifung im keimfreien Mausmodell aufzuzeigen, sowie die Fähigkeit der fäkalen metagenomischen DNA Neugeborener Entzündungssymptome im Mausmodell der chemisch-induzierten Kolitis zu reduzieren (Objektiv III).
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
