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Projekt
Neonatale Prägung der tolerogenen Eigenschaften von Stromazellen Darm-drainierender Lymphknoten durch kommensale Mikrobiota
Antragsteller
Professor Dr. Jochen Hühn
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316101899
Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine wichtige Rolle für die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase, der Toleranz gegenüber Selbst sowie insbesondere der mukosalen Toleranz. Der größte Teil der Foxp3+ Tregs wird bereits im Thymus gebildet, jedoch kann eine Subpopulation von Foxp3+ Tregs auch in der Peripherie durch Konversion aus konventionellen CD4+ T-Zellen generiert werden. Diese periphere de novo Induktion von Foxp3+ Tregs findet sehr effizient in Darm-drainierenden Lymphknoten (LK), einschließlich der mesenterialen LK (mLK), statt. Mit Hilfe von LK-Transplantationen konnten wir kürzlich nicht nur zeigen, dass LK-Stromazellen zur hohen Treg-Induktionskapazität Darm-drainierender LK beitragen, sondern auch, dass die tolerogenen Eigenschaften in diesen LK-Stromazellen stabil festgelegt sind und weder durch das lokale Mikromilieu der Haut noch durch inflammatorische Pertubationen wie gastrointestinale Infektionen oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wesentlich verändert werden. Von besonderer Bedeutung in diesem Kontext ist unser Befund, dass der Kontakt mit der kommensalen Mikrobiota in der neonatalen Phase als Mikromilieufaktor identifiziert werden konnte, der für die stabile Prägung der tolerogenen Eigenschaften in den mLK-Stromazellen verantwortlich ist. Dadurch wird erneut die Wichtigkeit der neonatalen Phase für die Entwicklung eines voll funktionsfähigen Immunsystems verdeutlicht.Im vorliegenden Projekt beabsichtigen wir diejenigen molekularen Mechanismen zu identifizieren, über die die intestinale Mikrobiota in der neonatalen Phase die tolerogenen Eigenschaften der mLK-Stromazellen epigenetisch fixiert. In enger Zusammenarbeit mit Mitgliedern des Schwerpunktprogramms sollen bakterielle Spezies sowie molekulare Mediatoren der kommensalen Mikrobiota identifiziert werden, die zu diesem Prozess beitragen, und es sollen diejenigen molekularen Signalwege beschrieben werden, die in den LK-Stromazellen durch die kommensale Mikrobiota epigenetisch fixiert werden. Darüber hinaus werden wir den Einfluss der kommensalen Mikrobiota auf die Ausbildung der Treg-spezifischen epigenetischen und transkriptionellen Signatur während der peripheren de novo Generierung von Foxp3+ Tregs untersuchen. Schlussendlich beabsichtigen wir, mit Hilfe von Mitgliedern des Schwerpunktprogramms die nachhaltigen Konsequenzen von Infektionen in der Neonatalphase und aus diesen resultierenden Veränderungen der Zusammensetzung der kommensalen Mikrobiota auf die epigenetische Prägung der tolerogenen Eigenschaften der mLK-Stromazellen aufzuklären. Insgesamt wird dieses interdisziplinäre Projekt durch die Identifizierung der bakteriellen Spezies, molekularen Mediatoren sowie epigenetischen Mechanismen, die an der stabilen Fixierung der tolerogenen Eigenschaften in den mLK-Stromazellen beteiligt sind, einen Beitrag zum besseren Verständnis der engen und komplexen Interaktionen von Foxp3+ Tregs mit der kommensalen Mikrobiota leisten.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
