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Projekt
Funktionelle Konsequenzen der veränderten Darmflora durch Aufnahme von Gluten und Weizen-alpha-Amylase-Trypsin-Inhibitoren
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Geethanjali Pickert; Professor Dr. Detlef Schuppan
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316072025
Die Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen wird zu einem großen Teil durch Nahrungskomponenten und die Darmflora beeinflusst. Allerdings wurden bis heute die hierfür verantwortlichen Diät-induzierten und mikrobiellen Faktoren nur unzureichend charakterisiert. In der Vergangenheit haben wir in der Nahrung enthaltene alpha-Amylase-Trypsininhibitoren, welche für die Reifung und Schädlingsresistenz von Weizen eine wichtige Rolle spielen, als starke pro-inflammatorische Proteine identifiziert. Mechanistisch konnten wir zeigen, dass ATIs über den Toll like Rezeptor (TLR-4) Signalweg in Antigen-präsentierenden myeloiden Zellen eine innate Immunantwort auslösen. ATIs sind somit der seit langem gesuchte Ursache der nicht-Zöliakie (nicht-Allergie) Weizen Überempfindlichkeit, welche durch eine Verschlechterung der bereits existierenden entzündlichen Erkrankung nach Weizenaufnahme charakterisiert ist. Der Konsum von ATIs, welche im Magen nicht proteolytisch inaktiviert werden, führt deshalb zu einer Aktivierung des innaten Immunsystems nach oraler Einnahme. Ferner konnten wir zeigen, dass Mäuse, welchen eine ATI-defiziente Diät verabreicht wurde, wesentlich resistenter gegenüber experimentell-induzierter Kolitis waren als Mäuse, denen Diäten verfüttert wurden, die Weizen oder Spuren von ATIs-enthielten. In ATI-exponierten Mäusen waren intestinale myeloische Zellen vermehrt aktiviert was vermutlich die Expansion inflammatorischer T Zellen förderte. Darüber hinaus induzieren ATIs Darmdysbiose. In diesem Antrag planen wir die Rolle von ATIs für die Pathogenese entzündlicher Darmerkrankungen zu erforschen und die Mechanismen aufzuklären, welche der ATI-induzierten Darmdysbiose zu Grunde liegen. Hierzu werden wir Mausmodelle verwenden, welche entzündlichen Darmerkrankungen rekapitulieren und ATI- als auch ATI/Gluten- enthaltende Diäten mit Hilfe etablierter Kolitis Parameter testen. Im Focus unserer Arbeiten werden dabei direkte und indirekte Effekte luminaler ATIs auf pro- versus anti-inflammatorischer Darmbakterien stehen wobei Kausalitätsketten zwischen Pathogenität, Darmmikrobiom und ATIs analysiert werden sollen. Darüber hinaus werden wir erforschen inwieweit entzündliche Darmerkrankungen durch Migration und/oder Aktivierung von myeloischen Zellen in mesenterialen Lymphknoten, in welchen die Aktivierung von T Lymphozyten stattfindet, hervorgerufen werden. Die mit diesen Studien generierten Daten werden eine (zusätzliche und unabhängig von diesem Antrag durchgeführte) klinische Pilotstudie zum therapeutischen Nutzen von Weizen-und damit ATI-freier, diätetischer Maßnahmen bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen mechanistisch ergänzen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
