Bedeutung des "Colony Stimulating Factor-1" (CSF-1) und seiner Isoformen in der Pathogenese der Lupusnephritis und dem systemischen Krankheitsbefall im MRL-Fas lpr Mausmodell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der systemische Lupus erythematosus (SLE) ist eine autoimmune Systemerkrankung unklarer Genese, die nahezu jedes Organsystem befallen kann. Insbesondere die Nierenbeteiligung ist für Morbidität und Mortalität der Patienten entscheidend. In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass die Rekrutierung und Aktivierung von T-Zellen und Makrophagen (Mo) zur Zerstörung des Nierengewebes im Verlauf der Lupusnephritis im klassischen Lupusmausmodell, der MRL-Faslpr Maus führt. Wissend, dass der SLE ein multifaktoriell bedingtes Krankheitsbild ist, untersuchten wir dessen Pathogenese von verschiedenen Gesichtspunkten aus. Wir konnten zeigen, dass 1. das Chemokin CXCL9 bzw. dessen Rezeptor CXCR3 zur Krankheitsentwicklung der autoimmunen Nephritis beiträgt. Auf der anderen Seite konnten wir zeigen 2. dass dem „Co-Stimulatory Pathway" PD-1/PD-L eine bedeutende Rolle in der Unterdrückung der Entstehung der autoimmunen Nephritis zukommt und dass die regulatorische Wirkung von PD-L1 und PD-L2 über unterschiedliche Mechanismen verläuft. Darüber hinaus konnten wir zeigen, 3. dass der „Colony-Stimulating Factor-1" (CSF-1) einen bedeutenden Einfluss auf die Nephritisentstehung im MRL-Faslpr Mausmodell hat, darüber hinaus konnten unterschiedliche Einflüsse der jeweiligen CSF-1 Isoform auf die Manifestation, Ausprägung und Schwere der Erkrankung zeigen. Zusammenfassend bedeutet dies, dass es wahrscheinlich multiple Ansatzpunkte in der Behandlung der Lupusnephritis gibt, und es daher möglich ist, in weiteren Arbeiten die für den Patienten nebenwirkungsärmste, aber effektivste Therapie herauszufinden. Desweiteren konnten wir zeigen, dass MRL-Faslpr Mäuse ein Tiermodell zur Untersuchung des Hautbefalls im SLE/DLE darstellen, da die Hautläsionen typische Merkmale der Hautläsionen von LE Patienten (makroskopisch und histopathologisch, sowie die Ausbildung des UVB induzierbaren Lupusbandes) zeigen. Diese Modell verwendend, konnten wir einen direkten Zusammenhang zwischen CSF-1 und der Initiierung von Hautläsionen im MRL-Faslpr Mäusen herstellen. Insgesamt bedeuten unsere Ergebnisse, dass multiple Faktoren an der Entstehung der Lupusnephritis und systemischen Krankheitsmanifestation beteiligt sind, insbesondere konnten wir für den CSF-1 neben Chemokinen und Co-stimulatorischen Pathways einen krankheitsinduzierenden Effekt im MRL-Faslpr Mausmodell zeigen. Aufder anderen Seite konnten wir in einem Modell der akuten ischämischen Nierenschädigung in C57BL/6 Mäusen dem CSF-1 eine protektive Rolle nachweisen. Diese gemachten Ergebnisse bedeuten somit, dass je nach Schädigungmechanismus und Prädisposition der gleiche Faktor gegenteilige Effekte haben kann und somit die gemachten Ergebnisse im Mausmodell nicht 1:1 auf das humane System übertragen werden können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Programmed Death 1 Ligand (PD-L) land PD-L2 Limit Autoimmune Kidney Disease: Distinct Roles. J. Immunol 2007, 179:7466-7477
Menke J, Lucas JA, Zeller GC, Keir ME, Huang XR, Tsuboi N, Mayadas TN, Lan HY, Sharpe AH, Kelley VR
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CXCL9, but not CXCL10, Promotes CXCR3-Dependent Immune-Mediated Kideny Disease. JASN, 2008, 19:1177-1189
Menke J, Zeller GC, Kikawada E, Means TK, Huang XR, Lan HY, Lu B, Farber J, Luster AD, Kelley VR
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Programmed Death Ligand 1 Regulates a Critical Checkpoint for Autoimmune Myokarditis and Pneumonitis in MRL-Mice. J. Immunol 2008, 181:2513-2521
Lucas, JA, Menke J, Rabacal WA, Schoen FJ, Sharpe AH, Kelley VR
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Sunlight Triggers Cutaneous Lupus through a Colony Stimulating Factor-1 (CSF- 1) Dependent Mechanism in MRL-Faslpr mice. J. Immunol 2008, 181:7367-7379
Menke J, Hsu MY, Byrne KT, Lucas JA, Rabacal WA, Croker BP, Zong XH, Stanley ER, Kelley VR
