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Projekt
Charakterisierung der UVA induzierten metabolischen Veränderungen in Melanomen in vitro und in vivo und deren therapeutische Interventionsmöglichkeiten
Antragsteller
Professor Dr. Mark-Jürgen Berneburg; Dr. York Kamenisch
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190230491
Es ist bekannt, dass ultraviolette (UV) Strahlung, insbesondere UVA Strahlung (¿>320nm), an der Entstehung von initialen Melanomen beteiligt sein kann, wohingegen die Rolle der UVA Strahlung bei der Progression des Melanoms weiterhin unbekannt bleibt. Wir konnten zeigen, dass repetitive UVA Strahlung in allen untersuchten Melanomzellen eine Erhöhung des Glukoseverbrauchs und Laktatproduktion (Warburg Effekt) induziert und dass die erhöhte Produktion von Milchsäure sowohl Matrixmetalloproteinasen (MMP), als auch das Invasionspotential erhöht. Unser Ziel ist es, sowohl die funktionelle Relevanz der UVA induzierten Stoffwechselveränderungen für die Progression des Melanoms, als auch deren Inhibierung als therapeutisch/ prophylaktischen Ansatz zu zeigen. Hierzu werden in Kooperation mit Partnern der klinischen Forschergruppe UVA induzierte metabolische Veränderungen zunächst in Melanozyten und Melanomzellen in vitro untersucht und in einem weitergehenden Ansatz in Mausmodellen die nach Tumorzellimplantation repetitiven UVA Bestrahlungen ausgesetzt werden. Die untersuchten metabolischen Veränderungen umfassen unter anderen Glykolyse, Harnstoffzyklus, Pentosephosphat Zyklus, Aminosäure Metabolismus, Zitratzyklus, Fettsäure und Cholesterol Metabolismus. Inhibitoren von Schlüsselenzymen, welche UVA induzierte Stoffwechselveränderungen katalysieren, werden in vitro an Melanomzellen getestet im Hinblick auf ihre Fähigkeit die UVA induzierte Invasivität dieser Zellen zu hemmen. Diese Inhibitoren werden zusätzlich in vivo in Mausmodellen getestet, in welchem Umfang sie die UVA induzierte Progression implantierter Melanomzellen reduzieren. Zusätzlich werden anhand, etablierter quantitativer genetischer Marker für UVA Exposition, histologische Melanompräparate in Klassen mit hoher und niedriger kumulativer UVA Exposition unterteilt und mit der immunhistologischen Expression von Schlüsselenzymen der UVA induzierten Stoffwechselveränderungen korreliert.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
