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KFO 262:  Der Tumormetabolismus als Modulator der Immunantwort und Tumorprogression

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung von 2011 bis 2019
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190230491
 
Die Klinische Forschergruppe setzt sich das Ziel, den stark veränderten Stoffwechsel von Tumorzellen und seinen Einfluss auf das Immunsystem zu analysieren, um konkrete therapeutische Angriffspunkte in Stoffwechselwegen zur Hemmung des Tumorwachstums und Reaktivierung des Immunsystems zu identifizieren.
Von den sieben geförderten Projekten beschäftigen sich zwei mit der Rolle des bei Tumoren gesteigerten Glucose- und Glutaminstoffwechsels und der damit einhergehenden vermehrten Bildung und Sekretion von Milchsäure. Dabei soll nicht nur untersucht werden, wie Milchsäure die Aktivität von Immunzellen und deren Eindringen in Tumoren unterdrückt, sondern es sollen auch therapeutische Ansätze zur Blockade der Bildung von Milchsäure in Zellkultur und Tierversuch erprobt werden. Ferner wird der Einfluss von Tumormilchsäure auf die Sekretion von Tumorwachstum fördernden Verbindungen und die Regulation von natürlichen Killerzellen durch Sternzellen in der Leber untersucht.
Im Mittelpunkt der Forschung steht auch 5’-Methylthioadenosin (MTA). Die Gewebskonzentrationen von MTA, einem wichtigen Intermediär des Methionin- und Polyaminstoffwechsels, sind bei vielen Tumoren aufgrund einer Defizienz der Methylthioadenosin-Phosphorylase (MTAP) erhöht. Die Bedeutung erhöhter MTA-Spiegel liegt nicht nur in der Blockade der zellulären Antwort auf Interferone, sondern auch in der Stimulation der migratorischen Aktivität von Krebszellen und der immunsuppressiven Wirkung auf T-Lymphozyten. Ziel ist es, durch den Einsatz geeigneter Inhibitoren des MTAP/MTA-Signalweges das metastatische Potenzial von Krebszellen zu reduzieren und über eine Wiederherstellung der tumorspezifischen T-Zellfunktion die Effektivität zellulärer immuntherapeutischer Ansätze bei Melanom und Nierenzellkarzinom zu verbessern.
Gegenstand der Untersuchungen ist auch das Hitzeschockprotein Hsp90, das eine essenzielle Rolle bei der Stabilisierung von Proteinen spielt, die unter anderen als Regulatoren von Stoffwechsel und Blutgefäßneubildungen in Tumoren fungieren. Die medikamentöse Blockade von Hsp90 stellt daher einen interessanten Ansatz in der Tumortherapie dar, und die geplanten Untersuchungen zum Einfluss von Hsp90-Inhibitoren auf den Tumorstoffwechsel sollen die Basis für den klinischen Einsatz dieser Inhibitoren bei Tumoren des Magen-Darm-Traktes schaffen.
Schließlich beschäftigen sich zwei Projekte mit der Entwicklung und Bereitstellung von empfindlichen Methoden für die quantitative Bestimmung von Stoffwechselprodukten und deren Umsatz in Zellen und Geweben sowie von Peptiden und Proteinen, welche bei der Vermittlung von tumorspezifischen Veränderungen des Stoffwechsels auf Progression und Entkommen der Tumoren vom Immunsystem eine wesentliche Rolle spielen.
DFG-Verfahren Klinische Forschungsgruppen

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