Steuerung der Gedächtnisbildung bei allergischen Erkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Monika Christine Brunner-Weinzierl
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246259889

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase und der Kontrolle von Th2-vermittelten Entzündungen. Tregs und aktivierte CD4+ T-Lymphozyten exprimieren den ko-inhibitorischen Rezeptor CTLA-4, jedoch sind die Mechanismen der CTLA-4-vermittelten Regulation von Th2-gesteuerten Immunantworten noch ungeklärt. Daher untersuchten wir das Zusammenspiel dieser beiden CTLA-4+ T-Zellpopulationen bei Immunsuppression versus Th2-Reaktion in vivo und zeigen, dass eine temporäre Treg-reduzierte Umgebung während des Primings die Differenzierung von multifunktionalen Th2-Zellen verstärkt. Die CTLA-4-Blockade während des Primings in vivo verstärkte sogar die Antigen-spezifische Th2-Gedächtniszellantwort. Eine Tregdepletierte Umgebung führte nicht zu einer verstärkten Akkumulation von Antigenspezifischen Th2-Effektorzellen in vivo, sondern von multifunktionalen Th2-Zellen. Eine zusätzliche CTLA-4-Blockade verstärkte die Akkumulation Antigen-spezifischer Th2- Effektorzellen und verdoppelte die Häufigkeit der Zytokinproduzenten. Interessanterweise wurden funktionelle Subpopulationen, die IL-5 und IL-10 exprimieren, allein durch Tregs reguliert, während IL-4 und IL-4 / IL-13 Ko-Produzenten durch Tregs und CTLA-4 auf Tconv reguliert wurden. Diese Ergebnisse zeigen eine hierarchische Regulierung, um eine Th2- Immunantwort einzuschränken, bei der Tregs dominant sind und CTLA-4-vermittelte Signale auf Tconv als wichtiges Backup der Tregs fungieren. In einem Szenario, in dem die Anzahl der Treg-Zellen vermindert ist, sind CTLA-4-Signale für Th2-Zellen obligatorisch, um Th2- Antworten einzuschränken. Sie könnten eine Option für therapeutische Interventionen bei Th2- gesteuerten Erkrankungen wie Allergien darstellen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2017). RSK-mediated nuclear accumulation of the cold-shock Y-box protein-1 controls proliferation of T cells in T-ALL blasts. Cell Death Differ 24, 371
  Gieseler-Halbach, S., Meltendorf, S., Pierau, M., Weinert, S., Heidel, F.G., Fischer, T., Handschuh, J., Braun-Dullaeus, R.C., Schrappe, M., Lindquist, J.A., Mertens, P.R., Thomas, U., Brunner-Weinzierl, M.C.
  
• (2017): CTLA-4-mediated posttranslational modifications direct cytotoxic T-lymphocyte differentiation. Cell Death Differ 24: 1739
  Lingel, H., Wissing, J., Arra, A., Schanze, D., Lienenklaus, St., Klawonn, F., Pierau, M., Zenker, M., Jänsch, L. and Brunner-Weinzierl, M.C.
  
• (2018). CTLA-4 and PD-1 control of T-cell motility and migration: implications for tumour immunotherapy. Frontiers in Immunol.
  Brunner-Weinzierl, M.C. and Rudd, C.