Molekulare Mechanismen der lokalisierten Myelin Basic Protein Synthese in Oligodendrozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko J. Luhmann, seit 6/2015
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 243325692

Die Myelinisierung neuronaler Axone und der daraus resultierenden saltatorischen Erregungsleitung ist eine Voraussetzung für eine effiziente Verarbeitung von Informationen im Zentralen Nervensystem. Beschädigung oder Verlust der Myelinschicht hat dramatische Auswirkungen auf die Funktion des Nervensystems was besonders bei Multipler Sklerose (MS) deutlich wird, einer der häufigsten neurologischen Erkrankung junger Erwachsener. Oligodendrozyten bilden Myelin indem sie große Mengen von Membranoberflächen synthetisieren, diese mehrfach um axonale Abschnitte wickeln und kompaktieren. Ein essentieller Bestandteil des Myelins ist Myelin Basic Protein (MBP), ohne das kein funktionelles Myelin hergestellt werden kann. MBP mRNA wird vom Zellkern bis zur Zellmembran in RNA Granula transportiert und erst dort in Antwort auf axonale Signale translatiert, so dass die MBP- und schließlich die Myelin Synthese zeitlich und räumlich reguliert werden kann. Kürzlich konnten wir Moleküle identifizieren, die MBP mRNA Translation in Antwort auf axonale Signale verstärken können und die MBP mRNA Translation während des Transports hemmen können. Wir konnten unter anderem zeigen, dass ein hemmendes kurzes RNA Molekül (sncRNA715) in Läsionen von MS Patienten angereichert ist, was erklären könnte, warum in diesen Läsionen vorhandene Oligodendrozyten kein MBP Protein und Myelin produzieren. In den beantragten Projekten möchten wir nun genauer untersuchen welche molekularen Mechanismen den Übergang von Hemmung zu Initiierung der MBP Translation regulieren. Die geförderten Experimente werden zeigen wie MBP mRNA am Zielort von einem translations-inaktivem in einen translations-aktiven Zustand gebracht werden kann. Wir beabsichtigen die Funktion der RNA-modulierenden Argonaut Proteine in diesem Zusammenhang zu untersuchen und neue Moleküle (Proteine und RNAs) zu identifizieren, die eine lokalisierte Synthese von MBP beeinflussen. Diese Untersuchungen sind wichtig, um zu verstehen wie MBP und somit Myelinbildung reguliert wird, damit dazu beigetragen werden kann, eine Grundlage für die Entwicklung von Therapieansätzen für demyelinisierende Krankheiten wie MS zu schaffen. Weiterhin dienen sie einem besseren Verständnis der generellen zellulären RNA Biologie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Privatdozent Dr. Sergei Kirischuk
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Robin White, bis 5/2015