Untersuchung der Rolle intrazellulärer Mechanismen für die kardiale Rhythmogenese anhand konditioneller NCX1 und PKA Mutanten.

• Antragsteller: Stefan Herrmann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Anatomie und Physiologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239536961

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Rolle von NCX1 für die sinoatriale Rhythmogenese. Der Sinusknotenselektive Verlust von NCX1 führte zu einer massiven Verlangsamung der Herzfrequenz. Neben einer schweren Bradykardie zeigten sich weitere Auffälligkeiten im EKG, die auf eine fehlerhafte Entladung des Schrittmacherzentrums zurückzuführen waren. Sinuspausen, Sinusdysrhtyhmien sowie Kammerersatzrhythmen wurden regelmäßig im EKG der NCX1-defizienten Tieren identifiziert. Diese in vivo Befunde ließen sich am isolierten Sinusknotenpräparat reproduzieren. Auf Einzelzellebene zeigte sich, dass ohne NCX Aktivität Sinusknotenzellen nicht in der Lage sind, Calciumionen effektiv nach extrazellulär zu transportieren. Spontane Calciumentladungen waren in knockout Zellen nur sporadisch vorhanden. Im Vergleich zu Kontroll-Schrittmacherzellen waren diese Calciumsignale zudem stark verlangsamt und arrhythmisch. Zusammenfassend zeigen diese Daten die kritische Rolle von NCX1 bei der kardialen Rhythmogenese und unterstützen die Hypothese, dass ein entscheidender Beitrag zur Schrittmacherdepolarisation HCN-unabhängig via cytosolischer Calciumoszillation vermittelt wird. Die Rolle der PKA für die sinoatriale Rhythmogenese. Die RIα-abhängige PKA Aktivität im Sinusknoten scheint insbesondere bei der Frequenzmodulation eine Rolle zu spielen. Gerade die höheren Frequenzbereiche können in den von uns generierten PKA Inhibitionsmutanten nicht erreicht werden. Dieser Unterschied zeigt sich im EKG, im isolierten rechten Vorhofpräparat sowie im isolierten Sinusknotenpräparat und legt damit die Vermutung nahe, dass im Sinusknoten auch unter basalen Bedingungen die Proteinkinase A eine funktionell bedeutsame Grundaktivität besitzt. Unsere vorläufigen Daten sprechen gegen einen essenziellen Einfluss der PKA Aktivität auf die sinoatriale Rhythmusgenerierung und damit auch gegen die postulierte Rolle als Rhythmusgenerator der sogenannten sinoatrialen Calcium-Clock. Allerdings kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine Inhibition der kompletten zellulären PKA Aktivität (über der RIα-abhängigen hinaus) einen weiterführenden sinoatrialen Phänotyp verursacht.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• The role of the sodium-calcium exchanger (NCX1) in cardiac pacemaking. Naunyn-Schmiedberg´s Arch Pharmacol (2012); 385 (Suppl 1): 155
  Herrmann S, Stieber J, Ludwig A
  
• (2013) The cardiac sodium-calcium exchanger NCX1 is a key player in the initiation and maintenance of a stable heart rhythm. Cardiovasc Res 99: 780-788
  Herrmann S, Lipp P, Wiesen K, Stieber J, Nguyen H, Kaiser E, Ludwig A
  
• (2015) HCN channels-modulators of cardiac and neuronal excitability. International J of Molecular Science 16(1):1429-47
  Herrmann S, Schnorr S, Ludwig A
  
• The role of proteinkinase a in left ventricular hypertrophy. Naunyn-Schmiedberg´s Arch Pharmacol (2015); 388 (Suppl 1): 143
  Jaekel S, Ludwig A, Herrmann S
  
• The role of proteinkinase a (PKA) in left ventricular hypertrophy. Naunyn-Schmiedberg´s Arch Pharmacol (2016); 389 (Suppl 1): 161
  Jaekel S, Ludwig A, Herrmann S