Untersuchung der Rolle intrazellulärer Mechanismen für die kardiale Rhythmogenese anhand konditioneller NCX1 und PKA Mutanten.

• Antragsteller: Stefan Herrmann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Anatomie und Physiologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239536961

Die molekularen Mechanismen, die der Generierung der regelmäßigen rhythmischen Aktivität im Sinusknoten zugrunde liegen, sind nur unvollständig verstanden. Bisher wurde vermutet, dass die kardiale Rhythmogenese allein auf das Zusammenspiel verschiedener spannungsabhängiger Ionenkanäle an der sinoatrialen Plasmamembran zurückzuführen ist. Diese Betrachtungsweise wurde vor kurzem von verschiedenen Arbeitsgruppen in Frage gestellt und ein neues Schrittmacherkonzept postuliert, dass die intrazelluläre Calciumoszillation in Sinusknotenzellen als den entscheidenden Mechanismus der Rhythmogenese beinhaltet. Dieses Konzept ist umstritten und soll im vorliegenden Antrag näher untersucht werden. Der kardiale Natrium/Calcium Austauscher (NCX1) und die cAMP abhängige Proteinkinase (PKA) sind zentrale Bestandteile dieser Hypothese. Um den Einfluss dieser postulierten Schlüsselmechanismen auf die kardiale Rhythmogenese, -modulation und -stabilität zu untersuchen, sollen sowohl NCX1 als auch PKA im Reizleitungssystem der Maus mit genetischen Methoden zeitlich kontrolliert inaktiviert werden. Wir haben dazu eine induzierbare und schrittmacherselektive Cre-Linie generiert, die erlaubt die Funktion dieser Gene auf zellulärer Ebene an isolierten Sinusknotenzellen, auf Organebene an isolierten Herzen sowie auf Ganztierebene umfassend zu analysieren. Mithilfe dieser Mutanten sollte es möglich sein, die tatsächliche Relevanz dieses kontrovers diskutierten neuen Schrittmacherkonzeptes zu klären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen