Analyse mikrobiota-abhängiger IL-23/Th17 Immunantworten bei chronischer Colitis

• Antragsteller: Professor Dr. Markus F. Neurath; Privatdozent Dr. Stefan Wirtz
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237734245

Störungen in der komplex regulierten intestinalen Homöostase spielen vermutlich eine entscheidende Rolle für die Entstehung und den Verlauf Chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Es wird angenommen, dass im gesunden Darm das Gleichgewicht zwischen proinflammatorischer Immunität und Immuntoleranz über kontinuierliche, wechselseitige Interaktionen zwischen dem intestinalen Immunsystem und Komponenten der kommensalen Darmflora gesteuert wird. Die Zusammensetzung der Mikrobiota ist im Darm von Patienten mit CED verändert, inwieweit diese Veränderungen die Entzündungsentstehung aber direkt begünstigen oder auf genetische oder inflammationsabhängige Änderungen im intestinalen Mikromilieu zurückzuführen sind, ist jedoch unklar. Polymorphismen in Genen für den IL-23 Rezeptor und anderen IL-23/TH17 assoziierten Proteinen bei CED sowie murine Studien lassen vermuten, dass eine adäquate Regulation IL-23 abhängiger Immunantworten für die Aufrechterhaltung der intestinalen Homöostase und für den Schutz vor intestinalen Infektionen besonders bedeutend ist. Wir wollen in diesem Projekt die wechselseitigen Interaktionen zwischen IL-23 produzierenden Zellen, den IL-23 Zielzellen, deren Effektorzytokinen und der kommensalen Darmflora umfassend untersuchen. Die Analyse von IL-23 Reportermäusen unter gnotobiotischen Bedingungen und nach selektiver Rekolonisation soll die spatiotemporale Expression dieses Zytokins im gesunden und entzündeten Darm untersuchen. In einen murinen Modell für IL-23 abhängige Spontankolitis sollen intestinale T-Zell und „innate lymphoid cell (ILC)“ Populationen vor und nach Kolitismanifestation charakterisiert werden; diese Befunde werden mit Ergebnissen bei CED Patienten verglichen. Parallel dazu werden wir die Zusammensetzung der Mikroflora mittels 16S rRNA Metagenomanalysen untersuchen, um Interaktionen zwischen Immunsystem und Mikroflora in der Übergangsphase zur Entzündungsentstehung zu untersuchen. Da IL-23 induzierte Zytokine, vor allem IL-17 und IL-22, die Produktion antimikrobieller Faktoren in intestinalen Epithelzellen regulieren, wollen wir zudem untersuchen, wie die zytokinabhängige Produktion antimikrobieller Peptide die Zusammensetzung der Darmflora beeinflusst. Passend dazu werden wir die Rolle dieser IL-23 abhängigen antimikrobiellen Faktoren im Rahmen physiologischer Immunantworten bei intestinalen Infektionen im Mausmodell überprüfen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1656: Intestinale Mikrobiota - Ein mikrobielles Ökosystem an der Grenze zwischen Immunhomöostase und Entzündung
• Beteiligte Person: Professor Dr. André Bleich