Interaction between microbiota, antimicrobial defense and differentiation factors in Inflammatory Bowel Disease

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Wehkamp
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237716477

Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind bislang nicht heilbar und gehen mit schweren, wiederkehrenden Entzündungen des Intestinaltrakts einher. Auch wenn es in Fachkreisen noch immer Uneinigkeiten über die Einzelheiten der Pathogenese gibt, ist eine gestörte Balance zwischen der epithelialen Barriere und der Darmflora als wichtiger Faktor in der Erkrankung akzeptiert. Hinsichtlich dieses Krankheitsmechanismus untersucht unsere Arbeitsgruppe inwieweit eine potentiell gestörte Zelldifferenzierung dieser Barrierestörung vorausgeht. Wir, und nachfolgend auch andere Forschungsgruppen, konnten in diesem Zusammenhang eine Rolle des Wnt Signalwegs Transkriptionsfaktors TCF7L2 {auch als TCF4 bezeichnet) In Patienten mit Morbus Crohn des Dünndarms, einer Untergruppe der CED, feststellen. Mittels anschließender Untersuchungen konnten wir zudem den Wnt Ko-Rezeptor LRP6 als Faktor in der Erkrankungsentstehung identifizieren. Der Wnt Signalweg ist von immenser Bedeutung für epitheliale Proliferation und Regeneration, aber auch für die gerichtete Zelldifferenzierung im Gastroi n testin a Itrakt. Insbesondere die Reifung von Panethzellen unterliegt der ß-catenin aghangigen Wnt Signalweiterleitung. Panethzellen finden sich normalerweise im Dünndarm am Grund der Lieberkühnkrypten in der Nähe der epithelialen Stammzellen. Sie produzieren große Mengen an körpereigenen Antibiotika, sogenannte antimikrobielle Peptide (AMP), die sie in Granula speichern und nach Stimulation über sogenannte „pattern recognition receptors" ausschütten. Ihre am stärksten exprimierten AMP, die Panethzell a-Defensine HD5 und HD6, werden über den Wnt Signalweg reguliert und sind in Morbus Crohn des Dünndarms primär reduziert. HD5 und HD6, wie auch andere Panethzell AMP, sind kritisch für den Schutz gegen Pathogene, spielen aber auch eine wichtige Rolle in der Homeostase zwischen Wirt und kommensaler Flora. Ihre reduzierte Expression in Patienten repräsentiert einen vielversprechenden Anghffspunkt für die Entwicklung zielgerichteter Therapeutika. Dafür werden jedoch weitere Untersuchungen nötig sein um ihre Funktion in der Erkrankung sowie ihre komplexe Regulation besser verstehen zu können. Daher planen wir die Rolle der Mikroflora im Kontext der Wnt-abhängigen Regulation der antimikrobiellen Abwehr zu untersuchen. Des Weiteren planen wir zusätzliche Faktoren zu identifizieren, die der gestörten Balance zwischen Flora und epithelialer Barriere in Patienten zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1656: Intestinale Mikrobiota - Ein mikrobielles Ökosystem an der Grenze zwischen Immunhomöostase und Entzündung
• Beteiligte Person: Professor Dr. Eduard F. Stange