Mutual interactions between the pathobiont Helicobacter hepaticus and the mouse intestinal microbiota: Ecology, mechanisms and relevance to the induction of IBD

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Suerbaum
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237552742

Der Pathobiont Helicobacter hepaticus löst bei suszeptiblen immundefizienten Mausstämmen eine Entzündung des Darms aus, und die H. hepaticus-Infektion ist ein weitverbreitetes Modellsystem für Forschungsarbeiten über die Rolle bakterieller Faktoren in der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Unsere Vorarbeiten sprechen dafür, dass die von H. hepaticus ausgelöste Pathologie sowohl von spezifischen bakteriellen Pathogenesefaktoren abhängt als auch von der Zusammensetzung der Mikrobiota des Darms im Zusammenspiel mit einer genetischen Suszeptibilität des Wirts. Wir konnten zeigen, dass C57BL/6 IL-10 Knockout-Mäuse, die in zwei verschiedenen Institutionen gehalten wurden (MIT und MHH), eine sehr unterschiedliche Suszeptibilität für CED nach H. hepaticus-Infektion zeigten. Mikrobiota-Analysen dieser Mäuse mit Hilfe einer Tiefensequenzierung von 16S rDNA-Amplikons (454 FLX-Technologie) haben zur Identifizierung mehrerer kultivierbarer Bakterienspezies geführt, die nur in einer der Gruppen von Mäusen nachweisbar sind und die daher an der Steuerung der Colitis-Empfindlichkeit beteiligt sein könnten. Im ersten Teil des Projekts werden wir die Hypothese testen, dass die Gegenwart dieser Spezies die Empfindlichkeit der Mäuse für H. hepaticus-induzierte Pathologie erhöht. Die Kandidatenspezies werden zu der Mausmikrobiota hinzugefügt bevor eine H. hepaticus-Infektion erfolgt. Die resultierende Pathologie und eventuelle Verschiebungen der Mikrobiotazusammensetzung werden während des Experiments analysiert. In einem zweiten Teil werden wir den Einfluss der H. hepaticus-Kolonisation auf die Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota im zeitlichen Verlauf und unter verschiedenen Bedingungen mit und ohne Inflammation charakterisieren. Das Genom von H. hepaticus enthält eine Pathogenitätsinsel (HHGI1), die für ein Typ 6 Sekretionssystem (T6SS) kodiert. Das T6SS kann mehrere Proteine aus der Bakterienzelle heraustransportieren und möglicherweise auch in Wirtszellen translozieren. Der Verlust eines Teils der Insel, und die Inaktivierung eines einzelnen Gens (vgrG1) führt zu einer starken Attenuierung der Fähigkeit von H. hepaticus, Kolitis auszulösen. Ein weiteres Ziel dieses Projekts ist, zu verstehen, wie sich ein Verlust der Funktion des T6SS auf die Interaktion von H. hepaticus mit der Mikrobiota auswirkt. Zuletzt werden wir die genomische Anpassung von H. hepaticus an den Wirt unter zwei verschiedenen Bedingungen untersuchen: als Teil einer komplexen Darm-Mikrobiota und als alleiniger Bewohner des Darms (Monokolonisation). Um die komplexen Wechselwirkungen zwischen einem Pathobionten, der Darm-Mikrobiota und dem Wirt besser zu verstehen kombiniert dieses Projekt ein experimentell vielfältiges persistentes Infektionsmodell mit moderner Mikrobiota-Analyse und Gesamtgenomvergleichen. Wir hoffen, dass die Ergebnisse dieser Arbeiten auf andere Situationen wie die Interaktion zwischen anderen Epsilonproteobakterien (z.B. Campylobacter sp.) und der physiologischen Mikrobiota des Darms bei Maus und Mensch übertragen werden können, um das komplexe Zusammenspiel mit dem intestinalen Ökosystem des Wirts besser zu verstehen, und positiv zu beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1656: Intestinale Mikrobiota - Ein mikrobielles Ökosystem an der Grenze zwischen Immunhomöostase und Entzündung
• Beteiligte Person: Professorin Dr. Christine Josenhans