TLR-mediated microbiota-host interaction in the regulation of intestinal homeostasis and nflammation

• Antragsteller: Professor Dr. Manolis Pasparakis
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237277328

Der Darm wird von Milliarden von kommensalen Bakterien besiedelt, die nicht nur wesentlich zur Verdauung beitragen, sondern auch die lokale und systemische Immunantwort beeinflussen. Es wird vermutet, dass die Interaktion zwischen Wirtszellen und Bakterien im Gastrointestinaltrakt maßgeblich an der Aufrechterhaltung der gesunden Darmhomöostase und an der Entstehung von Erkrankungen beteiligt ist. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn (MC) und Colitis Ulcerosa (CU) sind chronisch verlaufende Krankheiten des Darms mit ungeklärter Ursache. Derzeit wird davon ausgegangen, dass eine Deregulierung der Wechselwirkungen zwischen Darmbakterien und Immunsystem wesentlich zur Entstehung von CED beiträgt. Das einzellschichtige Darmepithel stellt nicht nur eine mechanische Grenze zur Trennung von Darminhalt und Mukosa dar, sondern es ist zugleich eine immunologische Barriere, die mit Mikrobiota und Immunsystem interagiert und diese zusätzlich reguliert. Es wird angenommen, dass die Interaktion zwischen Epithelzellen, Mikrobiota und Immunsystem für die Regulation der Darmhomöostase eine entscheidende Rolle spielt. Jedoch ist der verantwortliche Mechanismus zur Steuerung der Reaktion des Epithels auf intestinale Bakterien und Immunzellen unzureichend erforscht. In der Vergangenheit konnten wir zeigen, dass die Inhibition von NF-κB mittels Epithel-spezifischer Deletion von NEMO/IKKgamma zu einer spontanen, chronisch verlaufenden Colitis führte. Die Pathogenese von Colitis in Mäusen mit NEMO-defizienten Darmepithelzellen ist abhängig vom MyD88-vermittelten TLR-Signalweg und von intestinalen Bakterien. Ziel dieses Projekts ist die Erforschung der TLR-vermittelten Interaktionen zwischen Wirt und Mikrobiota bei der Regulierung der intestinalen Homoöstase und bei Entzündungsreaktionen. Im ersten Teil des Projekts werden wir unter Einsatz genetisch veränderter Mausmodelle die Mechanismen, durch die der TLR-Signalweg in darm-spezifischen NEMO knockouts zur Entstehung der chronischen Colitis beiträgt, erforschen. Im zweiten Teil werden wir durch Anwendung von Mausmodellen, die eine induzierbare, Darmepithel-spezifische Inhibition des TLR-Signalwegs erlauben untersuchen in wie weit der TLR-Signalweg die Zusammensetzung der intestinalen Bakteriengemeinschaft reguliert. Gemeinsam werden diese Projekte wichtige Informationen liefern, die das Verständnis über die TLR-vermittelte Kontrolle von Wechselwirkung zwischen Wirt und Mikrobiota, so wie deren Einfluss auf die Regulation der epithelialen Homöostase und Entzündungsreaktion voranbringen werden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1656: Intestinale Mikrobiota - Ein mikrobielles Ökosystem an der Grenze zwischen Immunhomöostase und Entzündung
• Beteiligte Personen: Professor Dr. André Bleich; Professor Dr. Philip Caspar Rosenstiel, Ph.D.