Regulation und Aufrechterhaltung der Herzfunktion durch die microRNA, miR-19.

• Antragsteller: Professor Dr. David Hassel
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226338204

Herzinsuffizienz beschreibt ein, meist durch progressive kardiomyozytäre kontraktile Dysfunktion verursachtes klinisches Syndrom, und repräsentiert eine der führenden Ursachen für eine hohe Morbidität und Mortalität in westlichen Ländern. Eine Vielzahl von Signalwegen reguliert die Herzfunktion, wobei über die exakte post-transkriptionelle Dosis-Titration von Schlüsselregulatoren der Herzkontraktilität noch sehr wenig bekannt ist. Mit der Entdeckung von microRNAs konnten neue wichtige globale post-transkriptionelle Regulatoren der Herzfunktion identifiziert werden, die durch präzise Titration zentraler regulatorischer Schlüsselmoleküle und vermeintlicher Krankheits-Modifikatoren kardiale Kontraktilität beeinflussen und damit ein großes therapeutische Potenzial beherbergen. In unseren Vorarbeiten konnten wir mit miR-19 einen wichtigen Modulator der Herzfunktion identifizieren. Depletion von miR-19 im Zebrafisch resultiert in schwerer Herzinsuffizienz, begleitet von einer veränderten Expression wichtiger Herz-Gene sowie einer gestörten kardialen Elektrophysiologie. Um die spezifische Funktion von miR-19 im Herzen detaillierter zu Untersuchen, sollen die nachfolgenden drei experimentellen Ansätze erarbeitet werden: (1) mit Hilfe von reverse genetics im Zebrafisch und Maus sowie mittels gezielter Depletion in Mäusen soll die Rolle von miR-19 für die normale Herzfunktion evaluiert werden, (2) durch miR-19 direkt regulierte kardiale Moleküle und Signalwege sollen in vitro und in vivo identifiziert und validiert werden, (3) und ultimativ soll die Tauglichkeit von miR-19 als neues therapeutisches Zielmolekül von miR-19 zur Behandlung von Herzinsuffizienz in vitro und in vivo untersucht werden. Die vorgeschlagene Forschung wird neue mechanistische Erkenntnisse darüber erbringen, wie miRNAs die Herzfunktion kontrollieren und aufrechterhalten und könnte außerdem neue Wege für zukünftige miRNA-basierte therapeutische Anwendungen eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen