Untersuchungen zur Pathogenese granulomatöser Erkrankungen am Beispiel der chronischen Berylliose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die chronische Berylliose (chronic beryllium disease (CBD)) ist eine granulomatöse Erkrankung, die klinisch nicht von der Sarkoidose zu unterscheiden ist. Im Gegensatz zu ihrer Phänokopie ist die CBD keine schicksalhafte Erkrankung mit unbekanntem Auslöser. Die CBD ist eine Berufserkrankung, die sich infolge einer Beryllium-Exposition am Arbeitsplatz manifestieren kann. Bei bis zu 20% der exponierten Personen kommt es zu einer Beryllium-Sensibilisierung, die mittels eines Be-spezifischen Lymphozytenproliferationstests nachgewiesen werden kann. Diese Sensibilisierung ist der derzeit einzig nachweisbare Unterschied zur Sarkoidose. Mit teils erheblicher zeitlicher Verzögerung entwickeln bis zu ca. 60% der Sensibilisierten eine klinisch manifeste CBD. Da sich das klinische Bild der Sarkoidose und der CBD nicht unterscheidet, postulierten wir fehlerhaft diagnostizierte CBDs in Sarkoidose-Kohorten. Im Rahmen einer prospektiven Studie konnte mittels detaillierter Arbeitsanamnese und dem Nachweis einer Beryllium- Sensibilisierung in 34/ 84 Fällen die Diagnose hin zur CBD korrigiert werden. Ausgehend von diesem bisher einmaligen Befund muss - zumindest in europäischen Ländern - mit einer erheblichen Dunkelziffer an CBDs in Sarkoidose-Kohorten gerechnet werden. Diese Studie verdeutlicht, dass die CBD bei der Diagnose einer Sarkoidose unbedingt differentialdiagnostisch berücksichtigt werden muss. Diese Arbeit und die Tatsache, dass sich sowohl die Sarkoidose als auch die CBD mit sehr heterogenen und nicht vorhersagbaren klinischen Phänotypen präsentiert, verdeutlichen den dringenden Bedarf an differentiellen und prognostischen Biomarkern. Mit dem Ziel der Identifizierung solcher Biomarker wurden komplexe Untersuchungen zur Sicherung Bespezifischen Genexpression angestrengt. Die hierfür notwendigen großen Blutspenden waren nur wenigen CBD-Patienten zumutbar. Somit verzögerte sich Beginn der Experimente erheblich und sind daher noch nicht abgeschlossen. Sowohl die Sarkoidose als auch die CBD sind multifaktorielle Erkrankungen an deren Entstehung neben exogenen Faktoren auch mehrere genetische Faktoren beteiligt sind. Einer dieser Faktoren ist das HLA DP Glu69-Allel. Dieses Allel wird bei CBD-Patienten signifikant häufiger nachgewiesen als bei Kontrollen. Dennoch scheinen weitere Genpolymorphismen in der Entstehung und der Ausprägung dieser granulomatösen Erkrankung eine Rolle zu spielen. Da die CBD deutlich seltener als die Sarkoidose vorkommt, wurden Informationen aus eigenen Studien zur genetischen Empfänglichkeit in der Sarkoidose für die Auswahl der in der CBD zu untersuchenden Kandidatengene genutzt. Für die Sarkoidose konnten Risiko-assoziierte Genpolymorphismen im BTNL2-, ANAX11-, IL23-Locus und weiterer bisher unveröffentlichter Loci identifiziert werden. Weiterhin ergaben Untersuchungen zum Einfluss funktioneller Genpolymorphismen im ACE- sowie im CCL2-Locus keinen Hinweis auf eine Bedeutung dieser Genprodukte in der Entstehung und Ausprägung dieser Erkrankung. Diese Befunde sprachen gegen entsprechende Analysen in der CBD. Insgesamt wurden in 3 Kohorten aus 1200 nordamerikanischen und europäischen Kaukasiern (gesunde und erkrankte, Beryllium-exponierte, sensibilisierte und nicht sensibilisierte Personen) für 57 SNPs genotypisiert. Der im Rahmen dieses Forschungsprojektes erzielte wissenschaftliche Erkenntnisgewinn mündete inzwischen in die Mitgliedschaft des Antragstellers und seiner Mitarbeiter zweier Autorengruppen zur Verfassung einer deutschen S3-Leitlinie zur arbeitsmedizinischen Vorsorge der chronischen Berylliose sowie einer Task Force der American Thoracic Society zur Verfassung der eines Statements zu ‘Diagnosis and Management of Beryllium Sensitization and Chronic Beryllium Disease’. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes konnte eine der weltweit größten Kohorten an CBD-Patienten für genetische Studien rekrutiert werden, die zu publizierbaren Ergebnissen führte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Diagnoses of chronic beryllium disease within cohorts of sarcoidosis patients. Eur Respir J. 2006;27(6):1190-5
Müller-Quernheim J, Gaede KI, Fireman E, Zissel G
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Chronic berylliosis. Pneumologie. 2007 Feb;61(2):109-16
Müller-Quernheim J, Gaede KI, Prasse A, Zissel G
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Die chronische Berylliose – Risikofaktoren. Ergo-Med. 2007; 4: 117-25
Gaede KI, Müller-Quernheim J
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Genetics of sarcoidosis. Clin Chest Med. 2008; 29(3):391- 414, viii
Müller-Quernheim J, Schürmann M, Hofmann S, Gaede KI, Fischer A, Prasse A, Zissel G, Schreiber S
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Genome-wide association study identifies ANXA11 as a new susceptibility locus for sarcoidosis. Nat Genet. 2008; 40(9):1103-6
Hofmann S, Franke A, Fischer A, Jacobs G, Nothnagel M, Gaede KI, Schürmann M, Müller-Quernheim J, Krawczak M, Rosenstiel P, Schreiber S
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Gene polymorphisms of ACE and the angiotensin receptor AT2R1 influence serum ACE levels in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2009; 26(2):139- 46
Biller H, Ruprecht B, Gaede KI, Müller-Quernheim J, Zissel G
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Genetics of sarcoidosis: a key to understanding its pathogenesis. Pneumologie. 2009 Mar;63(3):166-75
Müller-Quernheim J, Schürmann M, Hofmann S, Gaede KI, Fischer A, Prasse A, Zissel G, Schreiber S
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Association of IBD Risk Loci with Sarcoidosis and its Acute and Chronic Subphenotypes. Eur Respir J. 2010 Jul 22
Fischer A, Nothnagel M, Franke A, Jacobs G, Saadati HR, Gaede KI, Rosenstiel P, Schürmann M, Müller-Quernheim J, Schreiber S, Hofmann S
