Die Bedeutung des Endocannabinoidsystems in der Hepatokarzinogenese: Untersuchung von chemisch und genetisch induzierter Hepatokarzinogenese in FAAH-, CB1- und CB2-defizienten Mäusen.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Nach ihrer Erstbeschreibung Mitte der 80er Jahre wurden Hepatische Sternzellen (HSC) als die wichtigste fibrogene Zellpopulation in der Leber angesehen, obwohl der definitive in vivo Beweis bislang fehlte. Im Rahmen meines Projektes wurde zunächst eine HSC-spezifische Maus generiert, die eine Cre-Rekombinase unter dem Lecithin Retinol Acyltransferase (Lrat) Promoter exprimiert. Diese Mäuse wurde anschliessend mit verschiedenen Cre-Reporter Mäusen und einer Maus, die ein grünes fluorescierendes Protein (GFP) unter dem Collagen 1a1 Promoter exprimiert, gekreuzt. Durch sogenannte “Cell fate tracing studies” konnten wir dann zunächst in Gefrierschnitten unbehandelten Mäuse als auch in isolierten HSCs zeigen, dass LratCre spezifisch für Desmin-positive HSCs ist. Nach Induktion von Leberfibrose mit toxischen, biliären und einem metabolischen Modell zeigte sich, dass der überwiegende Anteil Collagen-exprimierender Myofibroblasten (82-96%) aus HSCs generiert wird. Dies war insbesondere für biliäre Fibrosemodelle überraschend, da hier portalen Fibroblasten in der Vergangenheit eine besondere Rolle zugeschrieben wurde. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass nicht Cre-markierte, also LratCre negative/Collagen-GFP positive Zellen, am ehesten portalen Fibroblasten entsprechend, ebenfalls fibrogene Marker exprimieren, jedoch keine HSC typischen Gene. Weiterhin konnte in sieben verschieden enzündlichen, fibrotischen und regenerativen Modellen gezeigt werden, dass Hepatozyten nicht aus HSCs generiert werden können, was in vorherigen Studien suggeriert wurde. Dies ist von enormer Bedeutung, da es zeigt, dass es wahrscheinlich keine Gefahr für die Leberregeneration darstellt, wenn HSCs inhibiert oder depletiert werden. Abschliessend konnte gezeigt werden, dass HSC nicht aus dem Knochenmark generiert werden und damit eine leberresidente Zellpopulation darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Deactivation of hepatic stellate cells during liver fibrosis resolution in mice. Gastroenterology. 2012 Oct;143(4):1073- 83.e22
Troeger JS, Mederacke I, Gwak GY, Dapito DH, Mu X, Hsu CC, Pradere JP, Friedman RA, Schwabe RF
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Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell. 2012 Apr 17;21(4):504-16
Dapito DH, Mencin A, Gwak GY, Pradere JP, Jang MK, Mederacke I, Caviglia JM, Khiabanian H, Adeyemi A, Bataller R, Lefkowitch JH, Bower M, Friedman R, Sartor RB, Rabadan R, Schwabe RF
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Fate tracing reveals hepatic stellate cells as dominant contributors to liver fibrosis independent of its aetiology. Nat Commun. 2013;4:2823
Mederacke I, Hsu CC, Troeger JS, Huebener P, Mu X, Dapito DH, Pradere JP, Schwabe RF
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Hepatic macrophages but not dendritic cells contribute to liver fibrosis by promoting the survival of activated hepatic stellate cells in mice. Hepatology. 2013 Oct;58(4):1461-73
Pradere JP, Kluwe J, De Minicis S, Jiao JJ, Gwak GY, Dapito DH, Jang MK, Guenther ND, Mederacke I, Friedman R, Dragomir AC, Aloman C, Schwabe RF
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Liver fibrosis - mouse models and relevance in human liver diseases. Z Gastroenterol. 2013 Jan;51(1):55-62
Mederacke I.
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High-mobility group box 1 is dispensable for autophagy, mitochondrial quality control, and organ function in vivo. Cell Metab. 2014 Mar 4;19(3):539-47
Huebener P, Gwak GY, Pradere JP, Quinzii CM, Friedman R, Lin CS, Trent CM, Mederacke I, Zhao E, Dapito DH, Lin Y, Goldberg IJ, Czaja MJ, Schwabe RF
