Die Bedeutung des Endocannabinoidsystems in der Hepatokarzinogenese: Untersuchung von chemisch und genetisch induzierter Hepatokarzinogenese in FAAH-, CB1- und CB2-defizienten Mäusen.

• Antragsteller: Professor Dr. Ingmar Mederacke
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 189968933

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der fünfthäufigste Tumor weltweit mit über 500.000 Todesfällen pro Jahr und einem deutlichen Anstieg der Inzidenz in der westlichen Welt in den vergangenen dreißig Jahren. Aufgrund der Bedeutung des Endocannabinoidsystems in der Leberfibrose und Fettleber, zwei wichtigen Vorstufen des HCC, ist das Ziel des beantragten Forschungsvorhabens eine umfassende Analyse der Rolle des Endocannabinoidsystems in der hepatischen Karzinogenese. Das Projekt konzentriert sich auf drei zentrale Schaltstellen des Endocannabinoidsystems: das Endocannabinoid-degradierende Enzym Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH), den Cannabinoidrezeptor CB1 und den Cannabinoidrezeptor CB2. Zunächst soll die Rolle von Endocannabinoiden in chemischen und genetischen HCC Modellen in FAAH-defizienten Mäusen, die 10-fach erhöhte Spiegel des Endocannabinoids Anandamid aufweisen, untersucht werden (Teilprojekt 1). Anschließend soll analysiert werden, ob HCC-modulierende Eigenschaften von Endocannabinoiden über CB1 oder CB2 Rezeptoren vermittelt werden (Teilprojekt 2). Hierzu wird die chemisch-induzierte Hepatokarzinogenese in CB1 und CB2-defizienten Mäusen sowie in CB1-FAAH und CB2-FAAH doppeldefizienten Mäusen untersucht. Schließlich soll der Zelltyp, über den Endocannabinoide und ihre Rezeptoren ihre tumor-modulierende Wirkung entfalten sowie zugrundeliegende Mechanismen weitergehend charakterisiert werden (Teilprojekt 3). Hierzu wird Hepatokarzinogenese in knochenmarkstransplantierten CB1- und CB2-chimären Mäusen und in Mäusen mit konditionaler Deletion von CB1 in Hepatozyten, Makrophagen oder hepatischen Sternzellen induziert. Die geplanten Untersuchungen werden nicht nur zu einem besseren Verständnis von molekularen Prozessen der Hepatokarzinogenese beitragen, sondern können möglicherweise auch als Grundlage für neue Therapiestrategien dienen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Robert F. Schwabe