Mechanismen und Konsequenzen genetischer Instabilität im Hodgkin-Lymphom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Antrag der abgelaufenen Förderperiode haben wir uns mit der Frage der Mechanismen und Konsequenzen genetischer Instabilität im klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL) beschäftigt. Das cHL ist aufgrund bisher unbekannter Ursachen durch eine besondere genomische Instabilität gekennzeichnet, die sich z.B. in einem außerordentlich komplexen Karyotyp und sogenannten segmentalen chromosomalen Aberrationen bzw. Translokationen äußert. Dieses Muster kontrastiert deutlich mit den genetischen Veränderungen bei non-Hodgkin-Lymphomen, bei denen das Bild häufig durch genomische Leitalterationen, wie z.B. MYC-, BCL2- oder BCL6-Translokationen, charakterisiert ist. Als zentrale Arbeitshypothese zur Erklärung dieser außergewöhnlichen Form der genomischen Instabilität im cHL verfolgen wir den Gedanken, dass eine fehlende epigenetische Kontrolle und eine damit verbundene fehlerhafte Öffnung der Chromatinstruktur die Entstehung von chromosomalen Rekombinationsereignissen fördert, wobei wir – basierend auf unseren Vorarbeiten – eine besondere Rolle für deregulierte repetitive DNA-Elemente postulieren. Neben der Etablierung eines methodischen Ansatzes zur umfassenden Analyse von Repeat-getriebenen Transkripten betrachten wir als wichtigstes Ergebnis im Rahmen der abgelaufenen Förderperiode unsere Arbeiten zur Charakterisierung einer HL-spezifischen „Chromatinlandschaft“. Wir konnten durch die Analyse von HRS- im Vergleich zu non-Hodgkin-Zellen mittels DNaseI-Verdau und nachfolgender Hochdurchsatz-Sequenzierung genomweit HL-spezifisches offenes Chromatin definieren sowie, basierend auf der bioinformationschen Analyse von angereicherten Transkriptionsfaktorbindungsstellen in diesen Chromatinbereichen, mit IRF5 einen zentralen Regulator des HL-spezifischen Genexpressionsprogramms beschreiben. In weiteren Arbeiten konnten wir nachweisen, dass die pharmakologische Blockade der LTR-getriebenen CSF1R-Expression in HRS-Zellen Zelltod auslöst, was neben der therapeutischen Relevanz die Bedeutung der Repeat- Aktivierung für HRS-Zellen unterstreicht. Unsere Daten zur Analyse des DNA damage response Systems erbrachten keinen Hinweis auf einen offensichtlichen generellen Defekt dieses Systems, was unserer Ansicht nach die fehlgeleitete DNA-Repeat-Aktivierung noch stärker in den Fokus rückt. Hier stehen für weiterführende Analysen nun die während der abgelaufenen Förderperiode gewonnenen Hochdurchsatz-Datensätze zur Verfügung (genomweite Kartierung offener Chromatinregionen, Gesamt-Transkriptom-Sequenzierung). Weiterhin konnten wir nachweisen, das der Cbfa2t3-Verlust alleine oder in Kombination mit einer NF-κB-Aktivierung in der Maus zu einer gesteigerten Myelopoese sowie Veränderungen verschiedener B-Zell-Kompartimente führt. Inwieweit hierdurch eine DNA-Repeat-Aktivierung mit nachfolgender genomischer Instabilität oder eine maligne Transformation von B-Zellen forciert wird, bleibt in zukünftigen Studien zu untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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BAY 43-9006/Sorafenib blocks CSF1R activity and induces apoptosis in various classical Hodgkin lymphoma cell lines. Br J Haematol. 2011; 155: 398-402
Ullrich, K., Wurster, K. D., Lamprecht, B., Köchert, K., Engert, A., Dörken, B., Janz, M., Mathas, S.
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Genomic loss of the putative tumor suppressor gene E2A in human lymphoma. J Exp Med. 2011; 208: 1585-1593
Steininger, A., Möbs, M., Ullmann, R., Köchert, K., Kreher, S., Anagnostopoulos, I., Hummel, M., Richter, J., Beyer, M., Janz, M., Klemke, C.-D., Stein, H., Dörken, B., Sterry, W., Schröck, E., Mathas, S., Assaf, C.
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The tumour suppressor p53 is frequently nonfunctional in Sézary syndrome. Br J Dermatol. 2012; 167: 240-246
Lamprecht, B., Kreher, S., Möbs, M., Sterry, W., Dörken, B., Janz, M., Assaf, C., Mathas, S.
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Cytokine and proinflammatory gene expression in classical Hodgkin lymphoma: Its more than NF-κB! Cytokine. 2015 [Epub ahead of print]
Kreher, S., Cauchy, P., Bonifer, C., Mathas, S.
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Mapping of transcription factor motifs in active chromatin identifies IRF5 as key regulator in classical Hodgkin lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111: E4513-4522
Kreher, S., Bouhlel, M. A., Cauchy, P., Lamprecht, B., Li, S., Grau, M., Hummel, F., Köchert, K., Anagnostopoulos, I., Jöhrens, K., Hummel, M., Hiscott, J., Wenzel, S. S., Lenz, P., Schneider, M., Küppers, R., Scheidereit, C., Giefing, M., Siebert, R., Rajewsky, K., Lenz, G., Cockerill, P. N., Janz, M., Dörken, B., Bonifer, C., Mathas, S.
