Evaluation der Rolle des Thioredoxin (TRX) als Mediator antioxidativer und zugleich immunsuppressiver Funktionen in humanen regulatorischen T-Zellen (Tregs)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Oxidativer Stress, wie er in malignen und entzündlichen Erkrankungen vermehrt beobachtet werden kann, beeinträchtigt die Funktion und die Lebensdauer von Effektorzellen (z.B. T- und NK-Zellen) des Immunsystems. Immunmodulierende Zellpopulationen wie regulatorische T-Zellen (Tregs) und auch mesenchymale Stammzellen (MSCs) agieren unter anderem auch in solchen entzündlichen Bereichen. Wir konnten zeigen, dass beide Zelltypen eine relative Toleranz gegenüber reaktiven Sauerstoffspezies (RSS) aufweisen. So ist dieses Attribut bei der Kontrolle einer protrahierten Entzündung von großem Vorteil. Im Tumor könnte es sich jedoch negativ auf die gegen den Tumor gerichtete Immunantwort auswirken, da die suppressiven im Vergleich zu den tumorreaktiven Immunpopulationen dadurch einen Selektionsvorteil aufweisen. In humanen Tregs konnten wir zeigen, dass ihre verminderte Empfindlichkeit gegenüber RSS auf ein robustes Thioredoxin (Tr5()-System zurückzuführen ist. Tregs produzieren und sezemieren signifikant mehr antioxidatives Trx als konventionelle CD4+ T-Zellen. Trx ist dabei für (A) das Überleben in Gegenwart von RSS und (B) das Aufrechterhalten eines Thiolschildes auf der Zelloberfläche essentiell. Das TNF-alpha, einer der wichtigsten inflammatorischen Mediatoren führte in Tregs über einen NF-kB vermittelten Schritt zu einer gesteigerten Produktion von Trx und der Zunahme der zellulären Widerstandsfähigkeit gegenüber RSS. Auf diese Weise könnten Tregs, die in eine Entzündung migrieren noch besser vor den RSS geschützt sein. Zusammenfassend implizieren diese Daten, dass oxidativer Stress auch indirekt über die Selektion bestimmter Immunpopulation das Immunsystem regulieren kann. Darüber hinaus kann die Ausstattung mit zellulären Antioxidantien immunregulatorisch wirken. In humanen MSCs konnten wir zeigen, dass das antioxidative Molekül Hämoxygenase-1 (HO-1) nicht nur zu ihrem Schutz vor RSS dient, sondern sowohl T-Zellen inhibiert als auch die Induktion von Treg-Subtypen (IL10+ Tri und TGF-ß+ Th3 Zellen) fördert. Insgesamt scheint die Sequenz "oxidativer Stress - physiologische antioxidative Reaktion - Immunregulation" ein redundantes System darzustellen, welches interessante neue Ansätze zur zielgerichteten Therapie bei Tumor- aber auch Autoimmunerkrankungen eröffnet.
