Funktionelle Bedeutung von miRNA Expressionsveränderungen in der Pathogenese und Progression des Mammakarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
MicroRNAs (miRNAs) spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression maligner Tumoren, in erster Linie durch ihre Regulation von Tumorsuppressor- und Onkogenen. Spezifische miRNA Expressionsprofile kennzeichnen zahlreiche hämatologische und solide Tumoren, einschließlich Mammakarzinome. Die Bestimmung von miRNA Expressionsprofilen in Gewebeproben von Patienten kann zur Tumordiagnostik beitragen und liefert prognostische Informationen. Das übergreifende Ziel dieses Forschungsvorhabens war die Charakterisierung und klinische Relevanz von Veränderungen der miRNA Expression in Mammakarzinomen. In Mammakarzinomen waren spezifische miRNA Expressionsprofile beschrieben worden, die jedoch eine geringe Übereinstimmung zwischen verschiedenen Studien zeigten. Diese Beobachtung gab Anlass zu der ersten Studie, die die Hypothese prüfte, dass intratumorale Heterogenität der miRNA Expression zu Fehlern bei der Probenentnahme führt, und zu diesen diskordanten Ergebnissen beigetragen haben könnte. Es wurden vier miRNAs evaluiert, die in vorangegangenen Untersuchungen eine Assoziation mit dem Metastatsierungspotential von Mammakarzinomzellen gezeigt hatten; zwei pro-metastatische (miR-10b, miR-210) und zwei anti-metastatische miRNAs (miR-31, miR-335). Alle vier untersuchten miRNAs, einschließlich miR-10b, miR-210, miR-31, und miR-335, wiesen eine ausgeprägte intratumorale Heterogenität ihrer Expression auf, mit einem mittleren Variationskoeffizienten (CV) von 40%. Demgegenüber zeigte die Variation zwischen verschiedenen Patienten einen CV von 80%. Daraus ergibt sich ein hohes Risiko für sampling bias: Je nachdem welche Tumorlokalisationen zufällig untersucht wird, würde das eine oder das andere Mammakarzinom eine höhere Expression einer bestimmten miRNA aufweisen. Zusammenfassend ergibt sich aus dieser Studie die Empfehlung mehrere Proben von unterschiedlichen Lokalisationen eines Primärtumors zu untersuchen, bzw. mehrere Lymphknotenmetastasen, um ein verlässliches miRNA Expressionsprofil zu erstellen. Das zweite Projekt untersuchte mehrere miRNAs als mögliche prädiktive Marker zur Vorhersage des Therapieansprechens von Mammakarzinomen. Diese Arbeit prüfte die Hypothese, dass I) prä-therapeutische miRNA Expression im Tumor das Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie vorhersagen kann, und dass II) veränderte miRNA Expression im post-therapeutischen Residualtumor eine weitere prognostische Stratifizierung von Non- Respondern erlaubt. Diese Studie zeigte, dass eine hohe intratumorale Expression von miR-7 und niedrige miR-340 vor Beginn der Therapie ein anschließendes komplettes histopathologisches Ansprechen der Mammakarzinome auf eine Anthracyclin- und Taxanhaltige Chemotherapie vorhersagt. Zwei miRNAs, miR-200c und miR-155 hatten zusätzlich prognostischen Wert und eine niedrige prä-therapeutische Expression im Tumor war mit längerem progressionfreiem Überleben und Gesamtüberleben assoziiert. Darüberhinaus erlaubte die post-therapeutische miRNA Expression eine weitere prognostische Stratifizierung von Non-Respondern. Zusammenfassend zeigt diese Studie eine wichtige Rolle von veränderter intratumoraler miRNA Expression für die Chemosensitivität bzw. –resistenz von Mammakarzinomen unter neoadjuvanter Chemotherapie. Unsere Ergebnisse etablieren eine prä-therapeutische miRNA Signatur von erhöhter intratumoraler miR-7 und erniedrigter miR-340 Expression, die das Ansprechen vorhersagt und insbesondere mit einem hohen negativen prädiktiven Wert von ≥96% die Identifizierung von Patienten erlaubt, die mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht von der neoadjuvanten Therapie profitieren und kein komplettes histopathologisches Ansprechen erreichen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Intratumoral heterogeneity of miRNA expression in breast cancer. The Journal of Molecular Diagnostics, 2012, 14
M. Raychaudhuri, T. Schuster, T. Buchner, K. Malinowsky, H. Bronger, U. Schwarz-Boeger, H. Höfler, S. Avril
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miRNA expression in breast development and breast cancer. Review, Pathologe, 2013, 34 Suppl 2:195-200. German
S. Avril
