TRR 79: Materials for Tissue Regeneration within Systemically Altered Bone
Chemistry
Materials Science and Engineering
Mathematics
Final Report Abstract
Die Behandlung von Frakturen und Defekten im systemisch erkrankten Hartgewebe stellt eine der großen Herausforderungen in der Medizin dar. Repräsentativ hierfür sind Patienten mit altersbedingter und postmenopausaler Osteoporose sowie Patienten, die durch Tumorerkrankungen, wie dem Multiplen Myelom, knöcherne Defekte und pathologische Frakturen entwickeln. Innerhalb der Laufzeit des TRR 79, wurde daher ein materialwissenschaftliches Konzept erarbeitet, auf dessen Grundlage Ätiologie-basierte Knochenersatzmaterialien und neuartige Implantate entwickelt wurden, die trotz der gestörten Architektur und Umbauprozesse im Knochengewebe die lokale Bildung eines langzeitstabilen Gewebeersatzes ermöglichten. Das Gesamtkonzept des TRR 79 beruhte auf der engen Verknüpfung von grundlagenwissenschaftlicher und klinischer Forschung. Zellbiologie und molekulare Charakterisierung dienten dabei einerseits als Plattform zur Überprüfung der neuartigen Werkstoffe, andererseits sowohl dem grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnisgewinn hinsichtlich der Pathogenese von Osteoporose und Multiplem Myelom mit Schwerpunkt der Entstehung von Knochensubstanzdefekten, als auch im Besonderen hierdurch der Definition der Ätiologie-adaptierten Entwicklungsrichtung der Materialien. Dieser Ansatz basierte auf einer wissenschaftlichen Konzeption, die die drei Projektbereiche B (biologische Testung), M (Materialentwicklung) und T (Tiertestung) eng verpflochten hat. Die „biologischen“ (B) Projekte untersuchten als grundlagenwissenschaftliche Basis und im Dienste der Ätiologie-basierten Materialentwicklung i) pathogenetische Mechanismen der Entstehung von Knochensubstanzdefekten bei spezifischen Krankheitsentitäten, d.h. dem Multiplen Myelom (B1, B8, B9, B13, B14) und der Osteoporose (B5, B7, B11). Dabei kamen molekulare high-throughput Charakterisierungen (RNA- und Exon-Sequenzierung, B1) sowie Bildgebung mittels Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) (B8) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) (B9) zur Anwendung. ii) Das in vitro-Verhalten und die Differenzierung von Zellen des Knochens (B5, B7, B11) bzw. maligner Plasmazellen (B1) in Gegenwart neu generierter Werkstoffe wurde im Vorfeld der tierexperimentellen Studien genauso charakterisiert wie das in vivo Material-Gewebe Interface (B5, B7, B11). Der Projektbereich M vereinte Projekte materialwissenschaftlicher Ausrichtung zur Ätiologie-adaptierten Entwicklung neuer Werkstoffe: Projekte, die Materialien (M1, M2, M3, M4, M9) und Beschichtungen (M5) synthetisieren bzw. zusätzliche Komponenten zur Kontrolle der Wirkstofffreisetzung bereitstellen (M7). Insgesamt wurden folgende Materialkonzepte entwickelt: i) Metallische Werkstoffe mit niedriger Steifigkeit (β-Typ Titan-Niob-Indium-Legierungen (M1) ii) Degradable Knochenersatzmaterialien: a) nanokristalline Calciumphosphat-Knochenzemente (M2), b) Silikat/Kollagen-Xerogele mit verschiedenen Mineralen als dritte Phase (M3), c) Knochenersatzmaterial auf der Basis von gelatinemodifizierten Ca/Sr-Phosphaten (M3), d) mineralisierte Kollagenscaffolds für das in situ-Tissue Engineering (M4), und e) wirkstoffpräsentierende und freisetzende Hydrogele (M9). Die kontrollierte Wirkstoff-Freisetzung wurde dabei mit Hilfe von Drugdelivery-Systemen auf der Basis von Polyelektrolyt-Komplexen umgesetzt (M7), als auch durch die Materialzusammensetzung selbst gesteuert. Mit Silikat-Kollagen-Xerogelen konnte ein direkt Myelomzellen eliminierender Werkstoff entwickelt werden, der zudem durch Materialeigenschaften bedingt Bortezomib in geeigneter Weise freisetzen kann (M3) und dessen biologische Einsatzmöglichkeit im benignen (Ratte) wie malignen (5T3-Myelom-Mausmodell) System hinsichtlich osteoanaboler Wirkung wie auch lokaler Kontrolle der malignen Plasmazellpopulation gezeigt wurde. Der Projektbereich T umfasste tierexperimentellen Projekte, welche die für die Ätiologie-adaptierte Materialentwicklung essentiellen Modellgenerierung (osteoporotische und genetische Tiermodelle) (T1) und in vivo Testung der entwickelten Materialien (T2) ermöglichten. Neben der Aufklärung von Prozessen der männlichen juvenilen und senilen Osteoporose im Rattenmodell, standen so osteoporotische und genetische Tiermodelle mit Schwerpunkt Wnt- Signaltransduktionsweg zur Verfügung und es erfolgte zentral die in vivo-Analyse der Knochenersatzmaterialien im Bohrlochmodell (Schaf, Ratte) und metaphysären Frakturdefekten (Ratte). Die Gesamtstrategie des TRR 79 hinsichtlich der Materialentwicklung und -testung, d.h. Entwicklung in den M-Projekten, zellbiologische Testung im B-Block und tierexperimentelle Testung in den beiden T- Projekten unter ständiger Rückkopplung („Pyramidenkonzept“), hat sich als hervorragendes Instrument zur Ätiologie-basierten Materialentwicklung erwiesen. Nach Abschluss des TRR79 kann nun auf eine Vielzahl von hochrelevanten Ergebnissen zurückgeblickt werden. So wurden erstmalig Knochenersatzmaterialien und metallische Implantate in Anpassung an Biomechanik, Architektur sowie die gestörte Remodellierung des systemisch erkrankten Knochens generiert. In synergistischer Weise wurden gleichzeitig Knochensubstanzdefekte bei Osteoporose und malignen Erkrankungen untersucht. Darüber hinaus gelang es erstmals Materialien zur lokalen Therapie des Multiplen Myeloms, sowohl des Knochensubstanzdefektes, wie auch der malignen Plasmazellpopulation per se, zu entwickeln.
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