Determinants of resistance of non-primate lentiviruses to cytidine deaminases
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Retroviren sind wie alle Viren ganz eng an die Funktion unterschiedlicher Wirtsproteine gebunden. Diese essentiellen und die Virusreplikation unterstützenden Mechanismen stehen im mechanistischen Gegensatz zu antiviralen Proteinen, die konstitutiv oder induzierbar Retroviren teilweise oder vollständig hemmen. Zu diesen restriktiven Faktoren gehören die APOBEC3 Zytidin Deaminasen, die sich in der Produzentenzelle in neubildende Retroviruspartikel einlagern und die Infektiosität dieser Partikel drastisch reduzieren. HIV und andere Primaten-Lentiviren nutzen das Vif Protein, um die zellulären A3 zu zerstören. Foamy Retroviren inhibieren mit ihrem Bet Protein antivirale A3Proteine. Andere Säuger Retroviren haben offenbar keine Gene für Vif oder Bet und es ist unklar, wie sich das Pferde Lentivirus EIAV oder das humane T-Zell Lymphotrope Virus (HTLV) sich der antiviralen Wirkung der A3 Proteine entziehen. Unsere Ergebnisse der A3 Geneevolution zeigen, dass neben dem Menschen auch Pferde und auch Katzen einen Genlokus mit vielen Gen-Duplikationen und positiver Selektion aufweisen. Nicht-Primaten A3 Proteine sind hochaktive antiretrovirale Proteine, die auch gegen Spezies-eigene Retroviren aktiv sein können. In Pferde Makrophagen zeigte sich ein geringere A3 Expression als in T Zellen. Der Makrophagen Tropismus von EIAV zusammen mit natürlichen A3 Genvarianten erklärt teilweise, warum EIAV ohne Vif/Bet replizieren kann. Darüber hinaus nutzt EIAV einen noch unbekannten viralen Weg die Verpackung von einigen equinen A3 zu verhindern. Wir konnten ausschließen, dass die viralen Gene dUTPase und S2 hier aktiv sind. Trotz des Vif Genes in dem felinen AIDS Virus FIV, weißt auch dieses Virus eine Vif-unabhängige intrinsische Resistenz gegen einige feline A3s auf, die mechanistisch noch unverstanden ist. Da in dem Zusammenhang viraler A3 Antagonisten immer das Nukleokapsidprotein von HTLV-1 genannt wurde, sollte ausgehend vom HTLV System die Rolle der retroviralen Nukleokapsidproteine für die A3 Interaktion analysiert werden. Unsere Befunde zeigen, dass HTLV-1 Mechanismen der A3-Inhibition nutzt, die eher unabhängig sind vom Nukleokapsid-Protein. Diese Mechanismen von HTLV sind zurzeit Gegenstand eines eigenen Forschungsprojektes. Ausblickend zeigt sich, dass die Ko-Evolution von Säugerretroviren und antiviralen A3 Genen zum einen zu einer Expansion dieser A3 Gene geführt hat und zu einer Vielzahl viraler Gegenstrategien, um sich der Inhibition durch die A3 Proteine zu entziehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2009. Guidelines for Naming Non-Primate APOBEC3 Genes and Proteins. J. of Virology, 83(2):494 – 497
Rebecca LaRue, Valgerdur Andrésdóttir, Yannick Blanchard, Silvestro G. Conticello, David Derse, Michael Emerman, Warner C. Greene, Stefán R. Jónsson, Nathaniel R. Landau, Martin Löchelt, Harmit S. Malik, Michael H. Malim, Carsten Münk, Stephen J. O'Brien, Vinay K. Pathak, Klaus Strebel, Simon Wain-Hobson, Xiao-Fang Yu, Naoya Yuhki and Reuben S. Harris
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2009. Restriction of Equine Infectious Anemia Virus by Equine APOBEC3 cytidine deaminases. J. of Virology.83 (15). 7547 -7559
Jörg Zielonka, I. G. Bravo, D. Marino, E. Conrad, M. Perkovic, M. Battenberg, K. Cichutek and Carsten Münk
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2010. Restriction of feline retroviruses: lessons from cat APOBEC3 cytidine deaminases and TRIM5α proteins. Veterinary Immunology and Immunopathology. 134: 14-24
Carsten Münk, Torsten Hechler, Sarah Chareza and Martin Löchelt
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2010. Vif of Feline Immunodeficiency Virus from Domestic Cats Protects against APOBEC3 Restriction Factors from Many Felids. J. of Virology, 84(14). 7312-7324
Jörg Zielonka, Daniela Marino1, Naoya Yuhki, Martin Löchelt, and Carsten Münk
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2011, Cellular Restriction Factors of Feline Immunodeficiency Virus, Viruses, 3, 1986-2005
Jörg Zielonka and Carsten Münk
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2012. APOBEC3A, APOBEC3B, and APOBEC3H Haplotype 2 Restrict Human T-Lymphotropic Virus Type 1. Journal of Virology, 86(11):6097-6108
Marcel Ooms, Aikaterini Krikoni, Andrea Kress, Viviana Simon, and Carsten Münk
